计算机辅助药物设计中的多维定量构效关系模型化方法

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1、万方数据第18卷第l期2006年1月化学进展PROGRESSINCHEMIS陬YV01．18No．1Jall．。2006计算机辅助药物设计中的多维定量构效关系模型化方法梁桂兆1梅虎1周原1李志良h2’(1．生物力学与组织工程教育部重点实验室(重庆大学)重庆4000“2．重庆大学化学化工学院重庆400044)摘要多维定量构效关系(MDQsAR)在计算机辅助药物设计中得到了广泛而成功的应用，结合本研究组的工作，本文系统综述了建立各种MDQsAR模型的方法和策略，对近年来有关的MDQsAR应用研究进展进行了回顾，并对其在新世纪药物设计中应用前景做了展望。关键词多维定量构效关系计算机

2、辅助药物设计模型化中圈分类号：R914文献标识码：A文章编号：1005．281x(2006)01．0120—08M0delingTechniqII锯ofMlll咖i瑚伽sionalQu锄UtativeStlllcture-Acti、rityRdationshipinComputer-AidedDnlgDesign￡协gG【妣∞1肘d肌‘磊ouh帆1厶历il咖1’2。(1．KeyI丑boratory0fBiolnech粕ics曲dTissueEI呼neering，MiIli8‘ryofEduca石on(cho“gqi“guniversiIy，cho“gqi“g4000“，chi

3、na)；2．coⅡegeofchelIlis竹肌dcheIIlicalEn画need“g，cho“gqi“g400044，cIlina)AbstractMultidiⅡlen8ionalquarIti眦ivestnIcture-且c娃vityrela石0nsllip(MDQsAR)h船beensucces8fully叩pliedasacnlc湖teclllliqueforco“lputer．aideddmgdesigll(CADD)invaIiou8neld8．B明ed彻plentifulliter砒ures，di如砌nstrategiesandvariousⅡ蛇tllodo

4、lo百es0fMDQsARaresy8te皿aticauysummad2edbycombiniogwithresearchworksin卸tllors’laboraIory．ReceⅡtpIo眇ssofMDQsARincADDisreviewed．Key哪rdsmulIidimen昌ionalqIlaIlti诅tivestrIlcture．activityrelationship(MDQsAR)；co唧uter_aideddnJgdesign(cADD)；molecularmodeli”gandoptimization1引言Fisher提出“kkandKev”学说已有llO年

5、的历史了，在这一段时间里，此学说曾指引着药物设计工作者进行药物创制研究。与此同时，制药技术也得到了突飞猛进的发展，但直到今天仍然有40％以上的疾病不能治疗”’“。现在制药工业仍然受两个瓶颈的制约：一是相关药靶的寻找；二是高质量(没有严重的副作用、良好的药代动力学性质、易合成、低成本)化台物的合成。31。随着生物信息学、化学生物学、分子生物学和计算机技术等学科的迅速发展与收稿：2004年12月，收修改稿：2005年7月*通讯联系人e—mail：zlli2662@163．com惊人成就，计算机辅助药物设计(compmer-aideddmgdesi目，cADD)在新药开发中起到越来

6、越重要的作用，cADD的理论和方法不断走向成熟。卜”。CADD分为直接药物设计和间接药物设计，作为一种间接方法，多维定量构效关系(multidiⅢensionalquanti诫ivestnlcture．activityrelationship，MDQSAR)在CADD中得到了广泛的应用n·。MDQsAR技术对于澄清肆虐于人类中的顽疾的机理是很重要的工具”。91。利用MDOsAR模型可预测化合物的ADMET(adsomIion，djsⅢbution，metabolism，elinlination，aIldtoxicifv)以及指导新药设万方数据第l期梁桂兆等计算机辅助药物设计中

7、的多维定量构效关系模型化方法计与合成。MDQsAR可以为药物化学理解化合物的结构和功能之间的关系提供有益的帮助，能够克服“黑箱(black．hox)效应”式的盲目摸索造成的浪费，以最少的成本直接获得高性能的化学实体研制成新药并推向市场。多年来，MDQsAR技术对药物化学及药物设计的发展起了巨大的推动作用，已经成为研究药物分子的理化性质与生物活性以寻求分子解释的所有学科领域中一个强有力的工具⋯1。结合本课题组的研究工作，本文就各种MDQsAR模型化方法在cADD中的研究及应用作一回顾与展望。2各种MDQS