缓释载药聚乳酸凝胶预防气管纤维组织增生实验的研究

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1、硕士学位论文lIIIIflllIIIIIIIIY2257237缓释载药聚乳酸凝胶预防气管纤维组织增生的实验研究硕士研究生：彭莉莉指导教师：李进让摘要研究背景喉气管狭窄(1aryngotrachealstenosis，LTS)最常见的病因是机械性外伤和医源性损伤，机械性外伤包括喉气管外伤后的软骨骨折或者气道挫裂和移位变形，医源性损伤包括气管插管、气管切开、喉部放疗及喉部手术等因素。喉气管狭窄以声门下狭窄(SGS，subglotticstenosis)和气管狭窄(TS，trachealstenosis)

2、最常见，目前治疗方法包括手术治疗、激光治疗、支架扩张及药物治疗等。常用的手术方法包括气管重建术、环状软骨切除术、激光手术包括C02激光、Nd：YAG激光等方法。对于预防喉气管狭窄手术后再狭窄及喉气管恶性肿瘤阻塞需要支架的支撑，但是目前可行的支架都不能顺应气道的解剖结构而导致气道的损伤，对喉气管粘膜刺激引发的咳嗽，支架移位、脱落，支架上下端部位肉芽的生长及有可能拔管后再次发生喉气管狭窄等一些常见并发症尚未得到满意的解决。对于良性的喉气管狭窄，半年至1年后拔出支撑管后还有因纤维组织增生而再次狭窄的可能，

3、肉芽组织的形成是喉狭窄支架置入最常见的并发症。近年来丝裂霉素C(mitomycinC，MMC)抗肿瘤、抗瘢痕形成、减少肉芽组织增生和防止组织粘连的作用得到了公认，被广泛应用于临床相关治疗中。MMC最早发现于1956年，是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱中文摘要抗肿瘤抗生素。作为一种广谱抗肿瘤药物，MMC被用作系统化疗药，应用于乳腺、肺、胰腺及结肠直肠癌的治疗中。MMC具有抗肿瘤和抑制增殖的双重作用，作为一种烷化剂，其主要作用机制是与DNA的双螺旋形成交联，破坏DNA的结构和功能，抑制增殖期DN

4、A的复制，对增殖期中的细胞均有杀伤作用，同时也作用于静止期的细胞，因而可用来阻止手术区的血管再生和瘢痕形成。研究表明，MMC在体内和体外均能抑制成纤维细胞增生，从而减少各种细胞外基质成分合成。MMC可使体外培养的成纤维细胞中cyclinDI的表达下调，caspase．3的表达上调。cyclinD1是细胞周期中G1期的关键调控蛋白，其下调将阻止细胞由Gl期进入S期，从而抑制细胞增殖。ca．訇pasc-3被称为死亡蛋白酶，其上调将激活凋亡级联反应，使细胞进入不可逆的凋亡过程，诱导细胞凋亡。MMC可能通过

5、上述途径抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，使成纤维细胞减少，预防瘢痕产生。在预防声带术后的粘连及气管手术后的狭窄中，丝裂霉素可能也通过这些途径发挥作用。局部应用丝裂霉素联合气道置入支架治疗是一种有前景的方法。在耳鼻咽喉头颈外科中，丝裂霉素C对预防喉粘连和鼻腔粘连有一定疗效，但所有研究均是一次性用药，把含有丝裂霉素C的棉片在创面敷贴4．5分钟，不能完全解决粘连问题。国外报道用聚乳酸聚乙醇酸(PolyL—lactide—c0．西ycolide，PLGA)纳米微粒可以作为动物喉部的缓慢释药载体，该实验中将载有德

6、克萨斯红葡聚糖、肝细胞生长因子及牛血清白蛋白的PLGA纳米微粒注射到小鼠声带，体外实验中载有这三种不同物质的PLGA均可释放12d．14d天以上，红葡聚糖在体内持续释放达l周，肝细胞生长因子在体外仍可以减少TGF．B诱导3T3型成纤维细胞中胶原的生长，说明了PLGA载药纳米微粒可以长期释放药物并且可以保持药物的生物活性。聚乳酸凝胶为可注射用生物降解性材料，其生物组织相容性好。聚乳酸凝胶在冷藏条件下为液态，常温下为胶体状，可携带药物，在喉气管疾病应用方面，可作为良好的注射用药物缓释载体。温敏型聚乳酸凝

7、胶注射到体内后，在体温¨硕士学位论文作用下原位凝固，可将其作为药物释放载体，把所需剂量的药物与聚乳酸凝胶混合后注射到患病部位，可迅速形成凝胶。这种原位形成的水凝胶可以和周围组织牢固的结合，可控制在特定部位形成凝胶，在病灶处精确地释放包裹的药物，有效地控制了凝胶中药物的释放范围，减轻全身的不良反应。地塞米松磷酸钠(Dexamethasonesodiumphosphate，DSP)为糖皮质激素类用药，具有明显抗炎作用，其对各种原因(物理、化学、生物、免疫等)引起炎症都有很强的抗炎作用，减轻炎症早期的渗出

8、、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应。在炎症后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成。其价格便宜，局部用药不良反应少，可抑制纤维组织增生，本实验将聚乳酸凝胶作为MMC、DSP的缓释载体并用于喉气管外壁纤维组织增生的动物模型，研究其对气管纤维组织增生的抑制作用，为未来研究PLGA支架涂层药物缓释载体对喉气管狭窄的治疗提供实验基础。目的探讨载MMC与DSP的聚乳酸凝胶在体内外的缓释情况及对气管纤维组织增生的抑制作用。、方法在体外缓释