口服胰岛素双功能纳米粒的制备及载药研究

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1、学校代码10530学号201510151620分类号TQ460.1密级公开硕士学位论文口服胰岛素双功能纳米粒的制备及载药研究学位申请人杨倩倩指导教师曾繁楚副教授吴志民副教授学院名称化工学院学科专业化学工程研究方向纳米与功能新材料二零一八年六月四日PreparationanddrugcarrierstudiesofbifunctionalnanoparticlestowardsoralinsulindeliveryCandidateQianqianYangSupervisorAssociateProf.WilliamBAssociateProf.Z

2、himinWuCollegeSchoolofChemicalEngineeringProgramChemicalEngineeringSpecializationNanofunctionalmaterialsDegreeMaster’sDegreeofEngineeringUniversityXiangtanUniversityDate2018-6-4摘要摘要近年来，糖尿病已成为严重危害人类健康的三大疾病之一。胰岛素属于高分子量多肽，是治疗糖尿病的一种药物。目前，高分子量多肽的口服递药仍面临两大障碍，即在肠道中膜通透性差和在胃肠道环境中易被降解，

3、导致药物生物利用度低。通过使用pH响应聚合物、葡萄糖敏感聚合物或膜粘附性聚合物等功能聚合物作为药物的载体材料进行递药可以实现胰岛素的靶向释放，是克服上述两大障碍的一种可行途径。本工作中采用ARGETATRP反应设计合成了同时具有pH敏感性和膜粘附性的双功能两亲性共聚物P(MMA-co-MAA)-b-P(AEMA)作为胰岛素口服给药的载体材料。随后，将胰岛素溶解在稀盐酸溶液中，然后滴加到嵌段聚合物溶液中，采用透析法制备得到载胰岛素P(MMA-co-MAA)-b-P(AEMA)双功能纳米胶束。混聚的PMMA和PMAA为胶束内核，用来包载胰岛素，其中，

4、PMAA的pKa值为5.0~6.0，能够响应环境pH值变化，实现胰岛素的靶向释放；亲水性的P(AEMA)伸展在胶束外侧，形成胶束的外壳，使胶束保持稳定，同时P(AEMA)具有良好的膜粘附性，在肠道环境中易质子化带正电，可以通过和肠道上皮细胞的相互作用，延长胰岛素在肠道中的停留时间并打开细胞紧密连接，促进胰岛素吸收。实验中，对胶束进行了粒径、Zeta电位、载药量和包封率等方面的测试，并根据这些测试结果优化了材料的制备工艺。在此基础上，对最佳制备工艺下合成的载胰岛素双功能纳米胶束进行了体外模拟释放和细胞毒性实验。实验数据显示，在最佳工艺条件下制备的载

5、胰岛素双功能纳米胶束的载药量和包封率分别为10.01%和86.56%，细胞毒性较小，模拟肠道条件下24h累积释放量达到65%以上，而在模拟胃酸条件下，24h累积释放量不到35%。本工作针对胰岛素口服给药过程中所存在的两大障碍，设计合成了载胰岛素双功能纳米胶束，该胶束同时具有pH敏感性嵌段和膜粘附性嵌段，能够实现胰岛素的靶向释放，同时载胰岛素双功能纳米胶束基本无细胞毒性，有望用于口服胰岛素生物利用度的提高。关键词：纳米胶束；pH响应聚合物胶束；膜粘附聚合物胶束；靶向递药；胰岛素口服递药IAbstractAbstractInrecentyears,d

6、iabeteshasbecomeoneofthethreediseasesthatthreatenhumanhealth.Insulinisapeptideandisaneffectivedrugforthetreatmentofdiabetes.Oraldeliveryofhighermolecularweightpolypeptidedrugssuchasinsulinfacestwocurrentlyyettoberesolvedproblems,namely,instabilityofpeptidesexposedtotheacidica

7、ndenzymaticenvironmentofthegastrointestinaltract,andpoormembranepermeabilityofhighermolecularweightmoleculesinIntestinalenvironment.Overcomingtheseobstacleshasbeentheobjectofanumberofresearchactivities,usingfunctionalpolymersasdrugcarriersthathavepropertiesrangingfrompH-sensi

8、tive,glucose-sensitivetomembrane-adherent.Inthepresentwork,adual-fun