基于lc-ms的胰腺癌血清代谢组学研究

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1、硕士学位论文基于LC-MS的胰腺癌血清代谢组学研究LC-MSBASEDMETABOLOMICSSERUMRESEARCHINPANCREATICCARCINOMA史秀云哈尔滨工业大学2015年6月国内图书分类号：Q71学校代码：10213国际图书分类号：577.21密级：公开理学硕士学位论文基于LC-MS的胰腺癌血清代谢组学研究硕士研究生：史秀云导师：李钰教授申请学位：理学硕士学科：生物学所在单位：生命科学与技术学院答辩日期：2015年6月授予学位单位：哈尔滨工业大学ClassifiedIndex:Q71U

2、.D.C:577.21DissertationfortheMasterDegreeinScienceLC-MSBASEDMETABOLOMICSSERUMRESEARCHINPANCREATICCARCINOMACandidate：XiuyunShiSupervisor：Prof.YuLiAcademicDegreeAppliedfor：MasterofScienceSpeciality：BiologyAffiliation：SchoolofLifeScienceAndTechnologyDateofDef

3、ence：June,2015Degree-Conferring-Institution：HarbinInstituteofTechnology哈尔滨工业大学理学硕士学位论文摘要胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其早期诊断困难，恶性程度极高，死亡率一直居高不下。因此，寻找与胰腺癌早期诊断、治疗预后以及病程发展相关的肿瘤生物标志分子对胰腺癌的诊断与治疗具有重要意义。机体内的代谢小分子是基因表达的最终产物，能客观反映生物体的真实表型，其异常改变通常与多种疾病包括肿瘤的发生发展密切相关。因此，本文对胰腺癌患者、健

4、康人对照以及胰腺癌术后血清样本进行代谢组学的分析与比较，阐明其特征性的血清代谢物变化，以期为胰腺癌早期诊断模型提供数据基础。本研究以实验室前期构建的LC-MS平台为基础，对200例胰腺癌患者血清、156例健康人对照血清以及116例胰腺癌术后血清进行了分析。通过主成分分析法（PCA）比较胰腺癌患者与健康对照间的血清代谢轮廓,发现其与健康人对照样本间存在显著差异。并且经过后续的筛选、鉴定与验证最终获得6种具有独立诊断效能的差异代谢物——二十碳四烯酸，十六烷酸，十八烯酸，硫辛酰赖氨酸，吲哚芬硫酸以及二烯基L-半胱

5、氨酸，将其与临床标志物CA19-9共同建立联合诊断模型，ROC曲线下面积达到了0.994，显示出较高的诊断准确性。由于临床样本的复杂性，本文同时还进行了不同因素影响下的胰腺癌血清代谢轮廓及相关差异代谢物的研究，以期为临床代谢轮廓衍进规律及相关生物标志物的筛选提供参考。结果显示年龄、性别以及肿瘤分化等因素对胰腺癌血清代谢轮廓的影响较小，而血清颜色、TNM病理分期、术前术后样本间的代谢轮廓差异较为明显。通过OPS-DA模型的构建与筛选，得到血清颜色分组相关的差异代谢物3种，分别是胆红素葡糖苷酸、孕甾醇苷C和四乙

6、酰葡萄糖酯，多与标准黄疸指数胆红素相关；本研究还表征TNM-I期和TNM-II、III、IV期间的差异代谢物3种，包括两种四肽与一种甘氨酸衍生物，提示着胰腺癌发展时蛋白质代谢的异常；得到手术后血清中回调的分子两种，分别是LysoPC（18:0）与LyPC（15:0）以及术后水平降低的二肽一种，即Histidinyl-Lysine。在研究中进一步以差异代谢物为基础，对胰腺癌相关的代谢途径与相关网络变化进行研究，发现亚油酸代谢通路在胰腺癌血清中呈整体降低的趋势。而相关网络中，相同种类的代谢分子聚集在一起，其中脂

7、肪酸、磷脂酰胆碱和肉毒碱间关系紧密，反映出其在肿瘤异常能量代谢中的作用。关键词：胰腺癌；代谢组学；LC-MS；生物标志物-I-哈尔滨工业大学硕士学位论文AbstractPancreaticcarcinoma(PC)isknownasoneofthemosthighlymalignanciesindigestivesystemandhasahighmortalityrateduetoitsdifficultyofearlydiagnosis.Therefore,itbecomescriticaltoscree

8、neffectiveearlydiagnosticbiomakersandtreatmenttargetsforPC.Astheendproductsofgeneexpression,metabolitesinvivoobjectivelyreflecttherealphenotypeandtheirabnormalalterationsarecloselyassociatedwiththeinitiationa