桂皮酰胺类药物构效关系量子化学方法的研究

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1、摘要摘要f本论文的主要工作是桂皮酰胺类及其类似物的定量构效关系的量子=ij二学研究。桂皮酰胺类化合物作为有希望的抗癫药物，具有较高’的抗惊生物活性，已引起了研究人员和医务工作者的广泛关注。围绕着桂皮酰胺分子的抗惊活性进行了一系列的研究，对它的抗惊作用及化学结构的关系，曾有一些报道，但对其抗惊机理，一直不是很清楚，我们希望从量子化学角度讨论其构效关系，从理论上得到～些有用信息，对于了解药物和受体间的作用机理有重要的意义。同时，可以对进一步设计具有较高活性的化合物提供参考。1，，口本论文的第一部分，首先对药物定量构效关系及其桂皮酰胺类化合物的研究现状进行了文献调研和总结。毒压年来的研究表明，桂皮

2、酰胺类化合物的定量构效关系研究已经取得了许多成果，但对其抗惊机理，一直不是很清楚。而量子化学方法对于研究药物分子的结构、物理化学性质、反应活性和机理，都能提供详尽而合理的解释，并能做出指导实践的预测才第二部分对本研究中用到的量子化学计算的基本原理和计算方法进行了概述。本工作的第三、四、五部分分别对具有代表性的桂皮酰哌啶类不同生物活性的13种取代化合物、9种桂皮酰异丁胺类化合物及9种3,4一次甲二氧桂皮酰胺类化合物，采用Gaussian98量子化学从头算程序，对其进行了计算。(首先采用限制性Hartree．Fock方法(maF)方法和6—31G基组对研究化合物进行构型优化，优化时不加任何限制，

3、刈‘所有的变量进行全参数优化，得到了它们的稳定构型。并对计算得到的轨道能量、轨道组成、电荷密度、净电荷等性质进行了分析，把它们与实验得到的生物活性参数做了相关曲线，并对某些参量进行了线性回归，得到了回归方程。通过研究我们发现：桂皮酰哌啶；；化合物、桂皮酰异丁胺类化合物、3,4一次甲二氧桂皮酰胺类化合物的抗惊生物活性与分子的近前沿分子轨道(HOMO、LUMO、LUMO(+3))能级摘要和轨道组成存在一定的相关性。说明这些参数是与抗惊生物活性密切相关的物理量。我们预测这类药物分子在与受体作用时，可能与受体之间发生电子转移，形成电子转移配合物，从而发挥药效。通过分析LUMO、LUMO(+3)构成发

4、现：具有较高生物活性的分子，LUMO、LUMO(+3)轨道中，羰基及烯键所占的比重也较大，说明羰基和烯键部位应为此类化合物的活性部位。本论文的创新之处在于：1首次利用量子化学计算方法对桂皮酰胺类化合物的定量构效关系进行了研究，从微观角度对此类化合物的抗惊机理进行了解释。2．发现此类药物的抗惊活性与分子的近前沿轨道(HOMO、LUMO、LUMO(+3))密切相关。特别是LUMO和LUMO(+3)轨道对此类化合物的生物活性起着重要作用。3通过研究发现桂皮酰胺类化合物分子中的羰基和烯键部位为此类化合物的活性部位。4．这类药物分子在与受体作用时，可能与受体之间发生电子转移，形成电子转移配合物，从而发

5、挥药效。1◇／，关键词：桂皮酰胺y定量构效关系y抗惊生物活性，量子化学计算，前线分子轨道。llAbstractCassiaacylamidecompoundsareimportantanticonvulsantdrugTheyallhavehighanticonvulsantactivity．ThepurposeofthiswSrkistOstudytheQuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)ofthecassiaacylamideandcassiaacylarnide．1ikecompounds．Wehopewecangetsom

6、econclusionswhicharehelpfulforexperimentalstudies．andhaveadistinctunderstandinginthereactionmechanismofthedrugandtheacceptor．Inthefirstpartofthiswork，previousstudiesontheQuantitativeStructure-ActivityRelationshipsofcassiaacylamidecompoundssystemwerereviewed．Recently，therewereagreatdealofstudiesonth

7、ecassiaacylamidecompounds，andsomeusefulconclusionswereobtained．Buttherearefewreportsaboutthestudiesofreactingmechanismofthesedrugs．AsthepoⅥ’erofa、7affablecomputersgrows，theapplicationofquantumchemicalcalcul