扶正化瘀复方调控iκb激酶-β对非酒精性脂肪性肝纤维化作用的研究

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：麓众导师签章。勃国峻二鸶=≮；’研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究成果，

2、指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：鸳金．鼽i-'E--A：扭导师：0翰应2,-015年弓月歹7日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4研究论文扶正化瘀复方调控Ir．．B激酶．p对非酒精性脂肪性肝纤维化作用的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯20讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22。结j．沦⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25综述非酒精性脂肪性肝纤维化分子生物学机制研究进展⋯⋯⋯28致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44中文摘要扶正化瘀复方调控Ir,B激酶．B对非酒精性脂肪性肝纤维化

4、作用的研究摘要目的：非酒精性脂肪性肝病(non．alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non．alcoholicsteatohepatitis，NASH)、非酒精性脂肪性肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。非酒精性脂肪性肝纤维化是NASH相关肝硬化发生的必经阶段，但其发病机制尚未明确，亦缺乏特异治疗方法，因此寻求一种有效的药物阻止乃至逆转非酒精性脂肪性肝纤维化成为当前研究的热点。扶正化瘀复方是在肝纤维化的基本病机“正虚血瘀’’基础上研制成的传统中药复方，由丹参、绞股蓝、桃仁、松花

5、粉、虫草菌丝、五味子六味中草药组方。我们前期研究发现，扶正化瘀复方(FuzhengHuayurecipe，FZHY)可通过抑制转化生长因子．81(transforminggrowthfactor-I]l，TGF．91)通路相关基因的异常表达阻止非酒精性脂肪性肝纤维化的发生与进展。Ir,B激酶．p(inhibitorr,Bkinase．B，IKK．D)作为核因子．1出(NuclearFactor-1(：B，NF．r,B)上游始动信号，可促进多种转位相关基因的表达，目前尚缺乏IKK．p在非酒精性脂肪性肝纤维化发生发展中的作用及靶向调控治疗机制的研究。本研

6、究采用高脂、胆碱一蛋氨酸缺乏(methionineandcholinedeficient，MCD)饮食建立小鼠非酒精性脂肪性肝纤维化模型，扶正化瘀复方或联合血红素氧合酶．1(hemeoxygenase．1，HO．1)激动剂血晶素(hemin)进行干预实验，观察肝组织IKK．p及其调控的效应因子单核细胞趋化蛋白．1(monocytechemoattractantprotein．1，MCP．1)、基质金属蛋白酶．2(matrixmetalloproteinase．2，MMP．2)和结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor

7、，CTGF)mRNA和蛋白的表达变化及对疾病进展的影响，明确IKK-f；在非酒精性脂肪性肝纤维化发病中的作用，进一步阐明FZHY阻止非酒精性脂肪性肝纤维化的机制，为临床有效治疗NAFLD提供理论依据。方法：采用MCD饲料喂养健康雄性C57BL／6J小鼠8周建立非酒精性脂肪性肝纤维化模型，分别给予扶正化瘀复方、血晶素或扶正化瘀复方联合血晶素进行干预实验，以胆碱．蛋氨酸充足饲料设立对照组。观察实中文摘要验动物毛发、活动情况及体重变化；肝组织切片采用苏木精．伊红(hematoxylin．eosin，HE)染色观察肝组织脂肪变、炎症活动；Masson染色观察

8、肝脏纤维化程度；逆转录聚合酶链反应(reversetranscription．polymerasechain