foxo3a及其信号转导通路在糖尿病性心肌病发病机制中作用

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2、他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：坪导师签名：／堑竺三日山东大学博士学位论文论文，Fox03a及其信号转导通路在糖尿病性心肌病心肌细胞凋亡中的作用及瑞舒伐他汀的干预研究博士研究尘宋辉博士生导师安丰双专业内科学(心血管病)中文摘要背景心血管疾病是糖尿病患者的主要死亡原因，在西方国家约70％的糖尿病患者死于糖尿病性心血管疾病。自1972年Rubler等首次提出糖尿病性心肌病(DiabeticCardiomyopathy，DCM)概念以来，流行病学、病理学以及实验研究的结果均提示糖尿病性心肌病变的存在。糖尿病

3、性心肌病变与糖尿病特有的代谢异常有关。其临床特征早期以心脏舒张功能不全、晚期以收缩功能不全为主，容易发生充血性心力衰竭。近年来国内外学者对DCM进行了大量的基础和临床研究，取得了阶段性的成果。但DCM的发病机制、早期诊断和治疗，仍处在研究探索中。深入研究DCM的发病机制，阻断DCM的发病途径对DCM的防治具有重要意义。DCM发生受多种因素影响。心肌细胞代谢紊乱、微血管病变和氧化应激被认为是其发生和发展的可能机制。研究表明，DCM早期就可以出现心肌细胞的凋亡和坏死。高血糖时氧化应激增加，信号转导途径改变，引起异常基因表达，激活细胞程序化死亡。心肌细胞凋

4、亡的信号转导机制可能是：①通过死亡受体转导通路介导心肌细胞凋亡；②丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)转导通路；③磷脂酰肌醇3．激酶／Akt信号转导通路。DCM病理表现为心肌肥厚和心肌纤维化等。心肌成纤维细胞增生和其合成分泌胶原量及种类的变化，即心肌间质重构。心肌细胞的凋亡和心肌纤维化在DCM的发生发展中起重要作用。山东大学博士学位论文FoxO(Forkheadbox0transcriptionfactors)蛋白家族是2000年才J下式发布统一命名的蛋白质家族，共可以分为17个亚家族，其分别被命名为FoxA～Q，在这17个亚家族中，FoxO亚家族主要通过

5、转录调控信号传导途径在动物的生长发育、细胞分化、代谢、凋亡和免疫等方面起重要作用。依据DNA结合结构域之外氨基酸序列的相似性，脊椎动物的FoxO亚家族成员又可进一步分为Fox01、FoxO3和Fox04。FoxO被生长因子激活的P13K通路激活，产生Akt依赖磷酸化作用，磷酸化的FoxO激活或抑制细胞凋亡或细胞分裂周期相关的基因如：Bim、P27kipl、FasL、Bcl26、TRAIL、FLIP、MnSOD、GADD45(Za)，进而促进或抑制凋亡。研究表明，很有可O皂FoxO因子依赖于细胞类型而激活不同的基因，FoxO可能依赖于适当的辅助因子而对

6、细胞起不同的作用，或者引起凋亡，或者不引起凋亡，或仅在应激条件下诱导凋亡，从而引起不同的效应。不同的研究对FoxO所诱导的凋亡基因表达的结果是有差别的，FoxO影响凋亡的机制目前尚远未清晰。文献提示FoxO转录因子对细胞及细胞外基质的病理生理学变化有转录调节作用。国外已有学者证实Fox03a转录因子在内皮细胞中通过P13K／Akt／Fox03a途径调节内皮细胞凋亡。Fox03a转录因子是否参与了心肌细胞的凋亡国内外尚未见报道。研究表明，糖尿病目前的治疗，包括血糖的控制，可以延缓疾病的发展，但仅仅控制血糖并不能充分减少糖尿病患者的心血管事件的发生和进程

7、。因此探讨该疾病发生和发展的潜在机制，寻找糖尿病性心肌病防治的新靶点已成为减少糖尿病性心肌病病死率方面的亟待解决的问题。他汀类(Statins)药物是细胞内源性胆固醇合成的限速酶一羟甲基戊二酸单酰辅A(3-hydroxy-3一methylglutaryl—coenzymeA，HMG-CoA)还原酶的抑制剂，能有效抑制胆固醇的合成，临床已普遍用于治疗高脂血症。近年来有研究报道他汀类药物对内皮细胞有抑制凋亡作用，但其作用机制尚不完全清楚。CarmenUrbich等证实阿托伐他汀和美伐他汀可通过抑$0P13K／Akt／Fox03a／Bim途径调节内皮细胞的

8、凋亡。他汀类药物是否可通过抑制P13K／Akt／Fox03a途径调节心肌细胞的凋亡、进而防治糖尿病性心肌病，