治疗难辨梭菌感染新18元大环内酯抗生素非达霉素

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1、治疗难辨梭菌感染新18元大环内酯抗生素非达霉素摘要难辨梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection,CDI)发病率正在升高，在有些国家已成为医院获得性感染主要致病菌之一。经典药物治疗是采用万古霉素和/或甲硝吐治疗，但近年随着甲硝哩耐药新突变株出现,临床对其处理日益困惑。2011年1月非达霉素获美国食品和药物管理局批准上市，为本病治疗开辟了新的治疗途径。本文就非达霉素药效学、药动学、安全性、药物相互作用以及临床应用进行了综合介绍，并对比了非达霉素与万古霉素在治疗CDI时药理作用等区别，供临床应用时参考。关键词非达霉素万古霉素难辨梭

2、菌感染药效学药动学中图分类号：R978.15文献标识码：A文章编号：1006-1533(2014)01-0050-05以往难辨梭菌(Clostridiumdifficile,CD)感染者主要是住院重症患者与老年人，而近十年来CD相关疾病严重性与发病率均上升［1］,并发现多重耐药、超毒力新CD株(NAPI/BI/027),并且该菌株感染频率增加［2-3］,且在较少暴露于医疗单位的健康个体者中也常见［4］。此外，还出现该耐药菌株社区获得性CD患者［5-6］；目前难辨梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection,CDI)已被认为是超过

3、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的院内感染[7]。当前治疗CDI主要药物是甲硝呢与口服万古霉素，但此二者治疗后再发率高，初始治疗再发率约为20%〜25%,再次治疗复发率可达50%〜65%[8-9]；且近年甲硝哇治疗失败率明显增高，因此SHEA(TheSocietyforHealthcareEpidemiologyofAmerica)和IDSACTheInfectionsDiseaseSocietyofAmerica)均推荐口服万古霉素作为CD严重感染治疗[10-11]O由于CDI的严重性和高再发率，万古霉素又有其自身局限性，临床上缺乏其它治疗方法。

4、2010年11月Optimer制药公司向美国食品和药物管理局(FDA)提出新药申请，应用非达霉素治疗和预防CDI及其再发。FDA于2011年1月和2011年5月先后批准非达霉素作为孤儿药用于治疗儿童CDIC12]及成人CDI[13]O本文拟就非达霉素临床药理及临床应用与地位作一综述。1化学和药理学1.1化学本品系德干高原游动放线菌(Actinoplanesdeccanensis)或桔橙指胞囊菌(Dactylosporangiumaurantiacum)发酵产物，属于新18元大环内酯化合物。分子量1058.04,分子式系C32H74C12018[14-1

5、7],本品在体内可生成仍具活性的代谢物0P-1118o1.2药理学1.2.1抗菌作用机制本品通过与RNA多聚酶结合抑制细菌增殖，大多数RNA酶有五个亚单位组成，由（a2BB's）组成核心催化酶,另一个是o亚单位，负责启动子识别[18],由于CD中的。亚单位不同于其它细菌株，迄今，体外研究中未见其与其它抗菌药物交叉耐药。1.2.2微生物学1）抗菌谱与最低抑制浓度（MIC）本品为窄谱抗生素,对革兰阳性（G+）需氧与厌氧菌具有活性，包括肠球菌、葡萄球菌及CD。本品为杀菌剂，体外研究显示，本品对CDMIC90为0.078〜2?g/ml,本品对CDMIC50远较

6、甲硝哇和万古霉素低。此外本品对NAPI/BI/027突变株的MIC90与非突变株相同，其活性代谢物0P-1118与原药具有相似抗菌谱，但MIC值高于原药4〜6倍[19-23]o2）对肠道正常菌群影响本品对人肠道正常菌群远较万古霉素为低。比较了本品与万古霉素连续治疗10d对类杆菌效应，本品对类杆菌菌落计数无明显影响，而万古霉素125mg4次/日口服显著减少菌落数，第一天为7.4±2.7/g粪便,而治疗第十天仅为3.6±1.9/g粪便（P2.1吸收本品口服吸收微量，健康志愿者以高脂肪饮食与本品200mg同服，可使吸收下降，与禁食状态相比，本品及代谢物0P-

7、1118的Cmax浓度分别下降21.5%和33.4%,但药时曲线下面积（AUC）无变化。现知此改变不具有临床意义。故本品可空腹服用或与食物同服。1.1.1峰浓正常志愿者单次口服本品200mg后，非达霉素及代谢物0PT118峰浓分别为5.2±2.1ng/ml和12.0±6.06ng/mlo1）疾病状态影响CD感染伴腹泻患者多次给药，10d后非达霉素与代谢物0P-1118峰浓与健康志愿者相比增加2〜6倍，分别为2〜179ng/ml和10〜829ng/ml；第十天对非达霉素浓度与第一天相比，无明显变化，而代谢物0P-1118则较第一天增加50%〜80%。2）

8、性别影响女性与男性均服用200mg/次，2次/日，连续服用10d后，非达霉素及代谢物0P-11