粪便菌群移植在难辨梭菌感染治疗上应用

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1、粪便菌群移植在难辨梭菌感染治疗上应用　　【摘要】粪便菌群移植（Fecalmicroniotatransplantation，FMT）或简称为粪便移植，指通过移植健康人群粪便至病人体内，重建种系丰度及抗移植性，纠正其肠道的菌群失调状态，恢复肠道功能。难辨梭菌感染（C.difficileinfection，CDI）为临床常见的胃肠道菌群失调状态，常由抗生素应用引起，FMT在CDI治疗中的应用得益于肠道菌群观念上的更新，即从单纯致病菌转移到是对健康的不可缺少的“维稳者”这一观念上来，为肠道菌群治疗技术奠定了理论基础。本文对

2、粪便菌群移植的历史、难辨梭菌感染的机制及FMT对其治疗作用作以综述，展示其重要的临床价值及未来治疗新方向。【关键词】粪便菌群移植；难辨梭菌感染；临床价值1粪便菌群移植历史9对于粪便菌群移植，已有五十余年历史，早期FMT在兽医学上曾用于马灌肠治疗腹泻。1958年美国丹佛的医生将粪便通过灌肠形式植入体内治疗致命的爆发性小肠结肠炎，拉开了人体应用的序曲[1]，1983年首次应用FMT使一个老年病人的肠道功能得到快速及完全恢复[2]，1989年以前保留灌肠为FMT最常用的治疗技术手段，随着技术发展，鼻胃/十二指肠管（1991

3、年）[3]，结肠镜（2000年）[4]，自控性灌肠（2010）逐渐成为备选手段[5]，最近发表于新英格兰医学杂志的一项大型随机、对照试验试验，证实了FMT对治疗难治性C.difficile的作用[6]。这也为以后FMT在临床上能常规应用奠定了基础。2CDI的病生理机制难辨梭菌感染（C.difficileinfection，CDI）为临床常见的抗生素使用后相关疾病，与世界其他区域相比，CDI在欧洲和北美有较高的爆发率。在首次抗生素治疗后据报道有10-20%复发率，再次治疗后可高达40%-65%[7]。特别是近年来新出现

4、的广为流行的超毒力NAP1/BI/027菌株，使得疾病严重程度，结肠手术率相应增加[8]。CDI常伴随着一系列病生理改变，如肠道菌群种系丰度减少。大鼠应用克林霉素7天后使其感染自病人体内的分离的C.difficile（027/BI），可观察到肠道菌群失调，主要表现为菌群结构简单化，菌种减少；机会致病菌（Klebsiellapneumonia，E.coli，Proteusmirabilis，Parabacteroidesdistasonis，Enterococcus9faecalis）出现，而这些菌也在人体上得到证实[

5、9-10]；促中性粒细胞浸润的促炎基因片段上调；肠道细菌代谢产物改变，如肠道摄取复杂碳水化合物的终产物-短链脂肪酸（丁酸盐、乙酸盐）减少，琥珀酸盐增加。前者对肠道的功能有着重要作用，乙酸盐调节隐窝细胞增殖、肠道动力、血供、脂肪生成及细胞免疫，丁酸盐调节炎症、细胞渗透性、细胞凋亡、细胞生长及增殖[11]，而以上的调节失常会减少菌群多样性及加剧肠道蛋白丢失，引起低蛋白血症及肠道通透性增加。超毒力NAP1/BI/027菌株在以上基础上，还伴有毒素A、B产量增加，双毒素的同时表达使得疾病预后更差[2]。3CDI的当前治疗方式

6、临床常用的“标准”疗法为抗生素治疗，包括万古霉素、甲哨唑、硝唑尼特、利福昔明等单用或联合治疗。美国食品和药物管理局许可的指南为口服万古霉素和达菲霉素，但其复发率仍在20%-60%，加上其严重的并发症，降低病人的生活质量，加重经济负担。而FMT因其安全性、简单性、有效性逐渐进入临床实践。在2011年，有文献称世界范围内已有325例CDI病人进行了FMT治疗，约75%病人通过结肠镜及灌肠方式完成，另外25%通过鼻胃管及鼻十二指肠管或胃镜方式注入[12]。正如以上数据所示，内镜注入方式已成为首选注入方法，因其能在移植同时观

7、察粘膜情况同时确定合适的位点注入大量的“供体粪便”，可通过活检孔道直接植入回肠未段或结肠。整个操作过程也不需要额外的培训，并且成本-效益比也是可观的。目前其可达到的预期治愈率也较高，为90%-100%[13]。4FMT的临床实践9需要指出是，异体粪便的移植，随之可能伴随潜在病原菌传播，应对供者进行严格筛查以减少此类危险[14]，NIH所要求的必筛项目包括①粪便项目：C.difficile毒素、肠道细菌性致病源（Listeriamonocytogenes，Vibriocholera及Vibrioparahemolyti

8、cus）、寄生虫、轮状病毒；②血液项目：肝炎（A、B、C）病毒、人类免疫缺陷病毒I型及Ⅱ型、H.pylori、梅毒。如果供源充分的话，近3个月使用抗生素及高危性行为者也应在排除之列。如病人有腹泻、便秘、炎症性肠病，结直肠息肉、免疫缺陷等病史，可作为备选受体。为了保证供体粪便的采集，可以在采集前夜给予其口服双倍剂量氧化镁牛奶，采集后给予非抑菌盐并