洛 伐他 汀生物 合成 及其相 关基 因研 究进 展

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1、维普资讯http://www.cqvip.com药物生物技术PharmaceuticalBiotechnology2005，12(3)：201～206201洛伐他汀生物合成及其相关基因研究进展高蓝，李浩明(广东药学院，广东广州510240)摘要洛伐他汀是一种有效的降胆固醇药物，这种真菌次生代谢产物及其衍生物是胆固醇生物合成限速酶——HMGCoA还原酶的竞争性抑制剂。文章综述了用同位素标记前体研究洛伐他汀生物合成和洛伐他汀生物合成相关基因的克隆、功能分析等方面的研究进展。关键词洛伐他汀；聚酮合成酶；基因簇中图分

2、类号：Q548文献标识码：A文章编号：1005—8915(2005)03—0201—06真菌代谢产物洛伐他汀(1ovastatin)及其衍生物作为汀和阿托伐他汀。为能有效地通过聚酮合成酶的组合3一羟基一3甲基一戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶的抑制剂已生物合成等遗传工程手段创造具有潜在价值的新化合物，·广泛用作降胆固醇药物。目前用于人类的这类药物(他汀近年来，对洛伐他汀生物合成及其相关基因进行了广泛的类药物，statins)主要有天然他汀类和合成他汀类药物。天研究，取得了突破性的进展。然他汀类药有洛伐他汀

3、、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀1他汀类化合物的结构(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin)，洛伐他汀由土曲霉(Aspergillusterreus)发酵生产，美伐他汀由桔青霉(peni—天然他汀类化合物的结构非常相似，它们具有相同cilliumcitrinum)发酵后经链球菌(streptomycescarbophi—的羟基六氢环酮(hydroxylhexahydronaphthalene)聚酮部lus)转化获得，辛伐他汀由洛伐他汀经半合成(4g学修饰侧分，不同的侧链连接在

4、C8(R1)和C6(R2)位。洛伐他汀链)生产。合成他汀类药物有氟伐他汀(fluvastatin)、西立的R1为甲基丁酰侧链，R2为6一甲基；美伐他汀无6一位伐他汀(cerivastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。甲基。天然他汀类化合物都以内酯的形式存在，在体内胆固醇是甾醇类激素和胆汁酸的前体，对维持细胞膜需经酶水解成酸式才有活性，全合成他汀类化合物尽管的完整性和生物体的健康至关重要。然而，低密度脂蛋白在结构上与天然他汀不同，但仍具有开环内酯部分，具有(LDL)胆固醇含量过高时，可沉积在动

5、脉血管壁导致心血所有他汀类化合物竞争抑制HMG-CoA还原酶的共性管疾病的发生，心血管疾病是发达国家导致死亡的两大疾结构。病之一。人体有两种胆固醇来源，一是膳食胆固醇在肠胃道经酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(AcAT)酯化生成，二是2洛伐他汀生物合成酶基因的结构由酰基CoA经甲基戊酸途径在肝中合成l】]。肝中生物合Reeves等研究了土曲霉(Aspergillusterreus)洛伐他成的胆固醇约占总胆固醇的6O～7O，所以它是降脂治汀的I型PKS基因结构I9]，研究发现一个编码分子质量约疗中的首选目标。美伐他

6、汀(又称为ML-236或compactin)于1976年首为335ku多肽的基因，该多肽包含洛伐他汀九酮(nona—次从桔青霉和短密青霉(Penicilliumbrevicompactum)分ketide)链合成所需的多个催化功能域(motif)．这些功能域离获得_2。]。随后从红曲霉(Monascus铷r)和土曲霉包括酮合成酶(ketosynthase，KS)、酰基转移酶(acytrans—(Aspergillusterreus)中分离得到洛伐他汀(又称monacolinferase，AT)、脱水酶(deh

7、ydratase，DH)、烯醇还原酶(enoylK和Mevinolin)]。这两种化合物都是催化胆固醇生物reductase，ER)、酮还原酶(ketoreductase，KR)和酰基载体合成中限速步骤的HMG-CoA还原酶的可逆竞争抑制剂，蛋白(acylcarrierprotein，ACP)，它们的排列顺序与细菌聚对哺乳动物和动物培养细胞的甾醇生物合成都有明显的酮合成酶和脂肪酸合成酶(FAS)相同，这种多肽现被命名抑制作用l6]。这些发现刺激了洛伐他汀作为治疗高胆固为洛伐他汀九酮合成酶(1ovastatin

8、nonaketidesynthase，醇症药物的发展，通过对其结构进行修饰改造，发展出了LNKs)。与细菌聚酮合成酶和脂肪酸合成酶不同的是，除辛伐他汀和普伐他汀，以及全合成的氟伐他汀、西立伐他了上述功能域外，LNKS还含有聚酮链延伸与环化所需的收稿日期：2004—04—20修回日期：2004—06—04作者简介：高蓝，1964年生，女，博士，副研究员，专业方向：分子生物学。Tel：020—34074