in-ag在慢性肾脏病中的表达及其临床意义

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1、万方数据中图分类号UDC博士学位论文学校代码密级10533TIN．ag在慢性肾脏病中的表达及其临床意义TIN—agexpressioninchronickidneydiseaseandit’S■●●●，●CllnlcalSlgnltlCa]nCe作者姓名：杨叶猗学科专业：临床医学研究方向：内科学学院(系、所)：湘雅二医院指导老师：孙林教授论文答辩日期彬z了答辩委员会主席中南大学二0一三年五月万方数据原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标

2、注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：必鱼日期：坐年』月丝日关于学位论文使用授权说明本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文。作者签名：磷导师签名j尊一日期：垄睦年曼月翌日万

3、方数据TIN．ag在慢性肾脏病中的表达及其临床意义摘要研究背景：慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)是指肾损伤或肾小球滤过率小于60ml／min／1．73m2，持续3个月，其中肾损伤包括病理改变，血、尿成分异常或影像学检查异常。目前常用的慢性肾脏病检测方法有：尿常规，尿沉渣，24小时尿蛋白定量，血肌酐，尿素氮，eGFR，仅1．微球蛋白，p2．微球蛋白等。在美国，CKD进展到终末期肾病(ESRD)患者的死亡率约为20％。2013年中国各城市CKD患病率的横断面研究显示CKD在中国人群的患病

4、率为11％左右，其中肾功能下降为2．7％，蛋白尿为10．3％。在北京CKD的患病率是13．0％，在上海CKD的患病率是11．8％，在中国的西南部CKD的患病率是18．3蚶11。因此开展CKD的发病机制与防治研究具有重要的科学与现实意义。肾小管是肾组织中肾单位的重要组成部分、其主要功能包括选择性重吸收和排泄筛选分子以及产生和释放激素。在CKD中，肾小管病理生理变化不仅与小管病变发生发展有关，与小球病变也密切相关。同时，肾小球病变尚可引起小管及间质损害，导致肾小管损伤的主要因素包括：肾小球滤液白蛋白及其他血浆蛋白(如

5、Cubilin，Megalin)、血脂和补体生成异常增多，肾小管上皮细胞异常激活，肾小管问质缺血、缺氧、氧化损伤和炎症，最终导致小管间质纤维化。反之，肾小管间质损伤又可进一步加重CKD损伤，如肾小管及H万方数据间质损伤可导致炎症细胞在间质积累，肾小球损伤和肾单位的数量减少和功能丧失。总之，CKD时，小管与小球相互影响，不断造成肾组织损伤，小球与小管细胞激活。因此，在CKD的研究中，进一步研究肾小管细胞及间质损害机制将有利于阐明CKD的发病机制，确定可能的治疗干预途径。肾小管间质肾炎抗原(Tubulointerst

6、itialantigen，TIN．ag)是人类抗肾小管基底膜(TBM)抗体介导的间质性肾炎的肾性抗原。TIN-ag表达主要定位于近段小管基底膜，少部分表达在远端小管和鲍曼氏囊以及肠黏膜的基膜。TIN-ag是一种40-58KD大小的糖蛋白。它对Ⅳ型胶原蛋白和层粘连蛋白具有较高的亲和力。正常情况下。TIN-ag在胎儿肾脏发育中高表达，先天性缺失会导致儿童肾囊性病(JNPHP)等遗传性小管间质缺陷性疾病。TIN．ag的理化特性主要是：作为一种高分子量的糖蛋白，可被剪接成不同大小的分子；通过共价键与其他基底膜成分结合；可

7、与人类或动物抗TBM抗体发生反应等。提示TIN．ag在小管生理与病理中具有重要意义，但其表达与CKD病理类型的关系等目前尚无文献报道。综上，TIN．ag是一个高表达在小管基底膜的蛋白，在小管生理病理中起重要的调节作用。虽然目前国内外文献没有描述TIN-ag在CKD患者中的表达情况及与疾病进展的关系，但我们根据TIN．ag的生物学功能及以往实验室研究的结果，推测TIN-ag在肾小管表达可能参与了CKD的进展，并与小管及间质的损伤密切相关。为此，本研究旨在国内外首次探讨TIN．ag在各种病理类型的CKD患者肾组织中的

8、表达情况，及其与临床表型的关系，以期为阐明CKD的发病机制提供新的线索，同时观察TIN-ag在CKD患者体液中的表达水平，以望为临床诊断CKD小管损伤提供新的生物标志物。III万方数据第一章TIN．ag在慢性肾脏病患者肾组织中的表达目的：观察CKD患者肾组织中TIN．ag的表达水平，初步探讨TIN—ag与各种CKD病理类型的关系，特别是与肾小管损伤和间质纤维化的相关性。方