hoxb7激活wntβ-catenin信号通路促进结直肠癌侵袭转移的分子机制

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1、南方医科大学2010级博士学位论文HOXB7激活WnT／13．Catenin信号通路促进结直肠癌侵袭转移的分子机制ThemechanismofHOXB7promotesmetastasisofcolorectalcancerbyactivationoftheWnT／13一Cateninpathway课题来源：国家自然科学基金资助项目(30901791)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院李婷婷丁彦青教授廖雯婷副教授病理学与病理生理学学术型博士研究生基础医学院2013年5月20日广州博士学位论文HOXB7激活WnT／13一Catenin信号通路促进结直肠癌

2、侵袭转移的分子机制博士研究生：李婷婷指导教师：丁彦青教授廖雯婷副教授摘要研究背景和目的：结直肠癌是全球高发的恶性肿瘤之一。全球每年新发病例已增至100万，其发病率正以4．2％的速度螺旋递增。结直肠癌病因尚未明确，早期无明显症状，容易发生转移，这些是导致其预后差，病死率居高不下的重要因素。因此，加强结直肠癌发生发展及转移机制的基础研究，寻找预防和治疗的有效途径，是结直肠癌研究的重要内容。结直肠癌发生与发展是一个多基因参与、多因素相互作用、经过多个阶段最终形成的、极其复杂的生物学现象。癌基因和抑癌基因的发现，细胞信号传导通路的阐明，极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。其

3、中，APC和MCC基因突变、MMR基因失活、K．ras基因突变、抑癌基因DCC缺失、抑癌基因p53的突变与缺失等系列改变分子遗传学模式是大肠癌发生的经典分子遗传学模式。Wnt信号途径是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导途径，调节控制着众多生命活动过程。在胚胎发育过程中，它不但决定着细胞的生长、分化，同时也调节着诸如心血管、中枢神经等重要器官的分化和形成；而在成体内，wnt信号途径直接控制着增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞命运。Wnt信中文摘要号通路的失调已被证实与多种肿瘤发生密切相关，在目前已知的癌症中，宫颈癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胶质瘤等十几种高

4、发性癌变源于Wnt信号转导途径的失调。当wnt信号通路发生异常时，引起胞内B．连锁蛋白(13-Catenin)积累，游离的13-Catenin可进入细胞核，调控下游基因表达，从而促进肿瘤发生。已有报道证实，异常的Wnt信号通路是90％大肠癌的早期进展事件。HOXB7属同源异型盒基因HOX家族。同源盒基因(homeoboxgene)首先在果蝇体内发现，是在包括人在内的动物的胚胎发育和细胞分化中发挥重要作用的一类基因，许多证据显示HOX基因表达紊乱可能在包括肿瘤在内的疾病中发挥重要作用；目前已知其在黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、口腔癌、前列腺癌、等肿瘤中有异常表达，F1．与肿

5、瘤的分级、分化有关。近年来，多个研究对HOXB7在肿瘤中的作用进行了分析，发现HOXB7在肿瘤细胞的增殖、运动和侵袭中起到重要作用，并且其表达情况与临床病理特征密切相关(癌组织高于正常组织，转移或预后差病例更高)。本实验室长期从事结直肠癌转移的分子机制研究，为了寻找标志结直肠癌进展和转移的特异性分子标志物，阐明结直肠癌发生、侵袭、转移的分子机制，我们利用具有相同遗传背景，不同转移潜能的结直肠癌细胞株(SW480、SW620)进行Affymetrix全基因组表达芯片分析，发现同源异形盒基因HOXB7在高转移潜能细胞中表达升高。本课题组在前期实验中对HOXB7在结直肠癌细

6、胞和组织中的表达及其生物学功能进行了初步探讨，发现HOXB7在结直肠癌细胞株中均有不同程度的表达，其在高转移潜能的细胞株表达水ili高于低转移潜能的细胞株。研究224例结直肠癌患者HOXB7表达水平与临床病理因素的关系，发现HOXB7与结直肠癌组织的Duke’S分期、T分期、远处转移及Ki一67旱正相关，HOXB7高表达提示预后差；进一步采用体内外实验研究HOXB7的生物学功能，结果表明，HOXB7能促进结直肠癌细胞株的生长增殖及成瘤能力，根据上述实验结果，我们推测HOXB7不仅调控结直肠癌的生长和增殖，还可能影响结直肠癌的侵袭和转移过程。由于HOXB7促进肿瘤发生发

7、展的机制尚未明确，我们采用慢病毒感染的方博士学位论文法构建了稳定过表达HOXB7的结肠癌细胞株(SW480／HOXB7)及对照细胞株(SW480／vector)，应用Roche．NimbleGen全基因组表达芯片分析，发现过表达HOXB7组的Wnt信号通路活性明显高于对照组。接下来我们采用蛋白质免疫共沉淀(CO—IP)和比较蛋白组学技术分析SW480／HOXB7及SW480／vector这两株细胞的蛋白裂解液，发现HOXB7可以与13-Catenin靶向结合。这些重要的现象提示我们，HOXB7可能与13-Catenin及wnt信号通路存在密切联系。本