hdac2对appps1转基因阿尔茨海默病模型小鼠的作用及机制研究

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1、博士学位论文学校代码：10023学号：B2010007004HDAC2对APP／PSl转基因阿尔茨海默病模型小鼠的作用及机制研究所院：北京协和医学院实验动物研究所姓名：刘羽指导教师：秦川教授导师小组：秦川教授张连峰教授魏强教授学科专业：病理学与病理生理学研究方向：阿尔茨海默病的发病机制研究完成日期：二零一三年四月目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1Abstract．．．．．．．⋯⋯．．．．．．．．⋯⋯．．．．．．．．．．⋯⋯．．．．．⋯⋯⋯．．．．⋯⋯．．

2、．．．⋯⋯．．．．⋯⋯⋯．．．．⋯⋯．．．．．．⋯．．．．．⋯⋯⋯．．．．．．．．．⋯．．．．⋯3前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯56，j、结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯60参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6l第二部分胰岛素通过调节SIRTI诱导SH．SY5Y细胞系轴突生长⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．76中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯76Abstract．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．．．．．．，．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．．．．⋯．．．．．．．．．⋯．⋯⋯．．．．．．．．．．．．．．⋯．

4、．，．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．77前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯78材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯79结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯87讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯97／J、结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．99参

5、考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．100缩写表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l05个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯107至5【谢⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．108Ⅲ7岫5眦6眦0叫4眦3雌2．哪Y中国医学科学院北京协和医学院博士学位论文第一部分HDAC2对APP／PSl转基因阿尔茨海默病模型小鼠的作用及机制研究摘

6、要背景阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)是以进行性痴呆为主要表现的神经退行性疾病。主要病理学表现为，大脑内老年斑形成、神经元神经纤维缠结、神经元和突触丢失。到目前为止对AD发病的机制研究还不十分清楚。最近研究显示，除了APP、PS和ApoE基因突变参与AD发病过程外，各种各样的环境因素成为导致AD发病的致病冈素之一。表观调节机制尤其是组蛋白修饰参与AD发病过程中突触丢失、学习记忆力损伤。组蛋白乙酰化修饰是由组蛋白乙酰化酶(HATs)和组蛋白去乙酰酶(HDACs)动态调节的结果。HDAC2在神经系统的发育及生

7、理过程中起着重要作用，HDAC2主要分布于与学习记忆力形成相关的海马CAl、CA3、DG区域，通过调节突触可塑性相关蛋白和改变神经元回路对学习和记忆力起到负性调节作用。AD患者与同龄人群相比脑组织CAl区域和内嗅皮层的神经元中HDAC2表达量增加，本课题为了探讨AD模型小鼠脑部特异性敲除HDAC2后是否对AD的病理过程产生影响。方法脑组织特异性敲除HDAC2的模犁小鼠与APP／PSl双转基因小鼠杂交，获得APP／PSl脑部特异性敲除HDAC2模型小鼠。检测4月龄WT、AD、HDAC2K0和AD．HDAC2KO模型小鼠身长、脑重、体

8、重、脑重比体重系数等指标。免疫组织化学、免疫荧光化学和免疫印迹等方法检钡,JJHDAC2在wT、AD、HDAC2KO、AD—HDAC2KO模型小鼠脑组织表达情况。应用开放旷场、新物体识别实验不HMorris水迷寓实验检；!)!llWT、AD、HDA