神经生长因子对阿尔茨海默病转基因小鼠的神经保护作用与机制的研究

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1、目录一、摘要中文论文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1英文论文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5二、英文缩略语⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10三、论文论文一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯．．11前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11刚舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯儿实验材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．12实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯．20讨论⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．31论文二⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．

2、⋯．⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯．．32一IIU言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．32舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．．3Z实验材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．34实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯35讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．38结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．41四、本研究创新性的自我评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．42五、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43六、附录综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．51在学期间科研成绩⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．68

3、致谢⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．69个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．70·中文论著摘要·神经生长因子对阿尔茨海默病转基因小鼠的神经保护作用及机制研究刖吾阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)是最常见的痴呆形式，是病因未明的原发性退行性脑变性疾病，多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，缓慢进展，以智能损害为主。AD的神经病理学特征是出现皮层弥漫性脑萎缩，神经元大量减少，可见到淀粉样沉积物或老年斑(senileplaque，SP)和神经元缠结(neurofibrillarytangles，NFTs)等。AD发病的确切原因

4、仍然不清楚，包括基因异质学说、胆碱能系统功能障碍学说、钙代谢紊乱学说、铅中毒学说、自由基损伤学说、神经营养因子信号转导障碍学说、p一淀粉样蛋白(p-amyloidpeptide，Ap)毒性学说和Wnt信号通路减弱学说等等。发生AD时，病人脑内的胆碱能神经系统发生障碍，尤其是基底前脑的皮层和海马区域的胆碱能神经元变性更为明显。胆碱能神经元的功能障碍与Ap的神经毒性密切相关。乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)可促进Ap的形成，在老年斑中AchE与Ap形成Ap．AchE复合物，其毒性大于AB。Wnt(Wingless—typemousemamm

5、arytumorvirusintegrationsitefamilymember)信号途径在细胞粘附、细胞分化等方面起重要作用，并参与胚胎发育、细胞生长调节、轴突形成和大脑、海马的发育等过程。现在研究发现Wnt信号通路的改变与神经变性疾病的发病密切相关。尤其是两个关键因子：糖原合酶激酶3D(glycogensynthasekinase-3p，GSK-3p)和p-连环蛋白(p-catenin)发生改变。临床使用的乙酰胆碱受体激活剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂均可通过激活Wnt信号通路缓解AD胆碱能神经元的功能障碍，用于AD的治疗。环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMPrespons

6、edementblingprotein，CREB)是细胞内的一个重要信号分子，调节多种基因的表达，在神经元的生长、分化、存活和突触可塑性的形成等过程中发挥重要作用，与学习记忆过程中的长时程记忆有关。近年的研究还发现，CREB参与神经变性过程，而Wnt信号通路上的GSK3]3蛋白对CREB蛋白的活性有抑制作用，这也说明Wnt信号通路可以参与CREB蛋白的调节。神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)是神经营养因子家族中最早被发现的、具有神经元营养和促进突起生长的、具有双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和

7、功能特性的表达均具有重要的调控作用，对中枢胆碱能神经元有保护和修复作用。尤其是基底前脑的胆碱能神经元对NGF具有高反应性，NGF可恢复因胆碱能神经元损伤所引起的认知功能障碍，同时胆碱能神经元的激活能使自身免受AD病变的进一步侵害。文献报道，NGF通过鼻腔给药，可以通过鼻腔嗅区将NGF吸收进入脑脊液，绕过血脑屏障，进入中枢神经系统，发挥神经保护作用，为NGF进入脑内靶区提供了有效的途径。本研究采用APP／PSl转基因小鼠，经鼻腔给予NGF，旨在观察NGF能否通过影响胆碱能神经元来影响AD的学习记忆功能，影响APP的代谢过程；NGF能否通过调