神经生长因子对阿尔茨海默病转基因小鼠的神经保护作用及机制研究

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1、中国医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：璋立!聿互日期：型12：苎：兰乡中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作

2、的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。论文作者签名：指导教师签名：目录一、摘要中文论文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1英文论文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5二、英文缩略语⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10三、论文论文一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯．⋯⋯⋯．．11前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11刚舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯儿实验材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．12实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．⋯⋯⋯．20讨论⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．31论文二⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．⋯．⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯．．32一IIU言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．32舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯．．3Z实验材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．34实

4、验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯35讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．38结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．41四、本研究创新性的自我评价⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．42五、参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43六、附录综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．51在学期间科研成绩⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．68致谢⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．69个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．70·中文论著摘要·神经生长因子对阿尔茨海默病转基因小鼠的神经保护作用及机制研

5、究刖吾阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)是最常见的痴呆形式，是病因未明的原发性退行性脑变性疾病，多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，缓慢进展，以智能损害为主。AD的神经病理学特征是出现皮层弥漫性脑萎缩，神经元大量减少，可见到淀粉样沉积物或老年斑(senileplaque，SP)和神经元缠结(neurofibrillarytangles，NFTs)等。AD发病的确切原因仍然不清楚，包括基因异质学说、胆碱能系统功能障碍学说、钙代谢紊乱学说、铅中毒学说、自由基损伤学说、神经营养因子信号转导障碍学说、p一淀粉样蛋白(p-amyloidpep

6、tide，Ap)毒性学说和Wnt信号通路减弱学说等等。发生AD时，病人脑内的胆碱能神经系统发生障碍，尤其是基底前脑的皮层和海马区域的胆碱能神经元变性更为明显。胆碱能神经元的功能障碍与Ap的神经毒性密切相关。乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)可促进Ap的形成，在老年斑中AchE与Ap形成Ap．AchE复合物，其毒性大于AB。Wnt(Wingless—typemousemammarytumorvirusintegrationsitefamilymember)信号途径在细胞粘附、细胞分化等方面起重要作用，并参与胚胎发育、细胞生长调

7、节、轴突形成和大脑、海马的发育等过程。现在研究发现Wnt信号通路的改变与神经变性疾病的发病密切相关。尤其是两个关键因子：糖原合酶激酶3D(glycogensynthasekinase-3p，GSK-3p)和p-连环蛋白(p-catenin)发生改变。临床使用的乙酰胆碱受体激活剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂均可通过激活Wnt信号通路缓解AD胆碱能神经元的功能障碍，用于AD的治疗。环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMPresponsedementblingprotein，CREB)是细胞内的一个重要信号分子，调节多种基因的表达，在神经元的生长、分化、存活和突触可塑性的形

8、成等过程中发挥重要作用，与学习记忆过程中的长时程记忆有关。近年的研