抗癌药物axitinib的重氮衍生物的合成及光控活性研究

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1、学校代号10530学号201510141446分类号O629密级公开硕士学位论文抗癌药物axitinib的重氮衍生物的合成及光控活性研究学位申请人魏娜指导老师彭圣明副教授戴秋云研究员学院名称化学学院学科专业化学研究方向化学生物学二零一八年五月七日SynthesisandPhotocontrolActivityofDiazoDerivativesofAnticancerDrugaxitinibCandidateNaWeiSupervisorAssociateProf.Sheng-MingPengProf.Qiu-YunDaiCollegeCollegeofC

2、hemistryProgramChemicobiologySpecialtyChemistryDegreeMasterofScienceUniversityXiangtanUniversityDateMay,2018湘潭大学硕士论文摘要抗癌药物常见的毒副作用主要包括恶心、呕吐、便秘、腹泻、口腔炎、食欲不振、脱发，降低其毒副作用的方法主要包括采用靶向药物、免疫治疗药物、前体药物、缓释制剂、控释给药系统及靶向给药系统，但是靶向药物难以研制，药物修饰导致活性降低。2016年诺贝尔化学奖得主FeringaBL于2014年首次提出的光药物学（Photopharmac

3、ology）概念，光药物学是指用光来远程、可逆控制药物分子的结构进而控制药物活性，使药物在活性态和非活性态之间转变。光药物学可以用光控制体内特定部位的药物活性选择性地激活或丧失，为降低药物的毒副作用提供了一种新思路。阿西替尼（Axitinib）是由辉瑞公司研发的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，2012年上市，用于其他药物治疗无效的晚期肾癌，作用靶点主要为血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1-3。Axitinib含类二苯乙烯结构，具有反式与顺式两种构型，其中反式结构为稳定构型即临床应用的活性构型。由于其类二苯乙烯结构受光作用易发生结构环化失活等缺点，不易用光来控

4、制其活性变化或用于酪氨酸激酶抑制剂分子开关。目前应用广泛的偶氮苯光开关，具有顺反式构型偶极矩差别大、相对较高的光稳态和量子产率、快速光异构化、光漂白现象较少等优点。为获得长波长控制、半衰期长的目标化合物，达到可逆光控药物活性目的，本论文对axitinib光学性质及顺反式构型活性差异进行了研究，并用氮氮双键替代axitinib结构中的碳碳双键，用含取代基的苯环或五元吡咯环替代吡啶环，设计合成了十个目标化合物。本论文取得的主要结果如下：（1）通过重氮化反应，得到十个结构新颖的化合物，并用高分辨质谱、核113磁氢谱（HNMR）、核磁碳谱（CNMR）确定其结构。（

5、2）利用紫外分光光度计测试了axitinib及目标化合物的光学性质，其中所有的目标化合物最大吸收波长均比axitinib红移，所有目标化合物的半衰期均比axitinib短，目标化合物中取代基苯环α位都被甲氧基占据的化合物及N-甲基五元吡咯环类化合物半衰期相对较长。（3）VEGFR-2酶抑制活性实验结果表明，黑暗实验组中（化合物大部分处于反式构型），五元吡咯环取代化合物大都展示出了较好的酶抑制活性，IC50为100~300nM。光照实验结果表明，axitinib顺反式异构体活性表现出了明显差异，IC50差值高达48倍，但axitinib衍生物由于半衰期太快，

6、未表现出活性差异。（4）HUVEC细胞增殖抑制实验结果表明，黑暗实验组中，重氮盐分子与五元吡咯环α位相连的化合物活性优于axitinib。光照实验组中，axitinib及其他I湘潭大学硕士论文衍生物光照前后活性几乎无差别，重氮盐分子与N-甲基五元吡咯环α位相连的化合物光照前后活性差别显著。关键词：光药物学；Axitinib；偶氮衍生物；酶活性；细胞活性；光学性质II湘潭大学硕士论文AbstractThemostcommontoxicsideeffectsofanticancerdrugsarenausea,vomiting,consitipation,di

7、arrhea,stomatitis,lossofappetiteandhairloss.Atpresent,themainmethodsforreducingthetoxicsideeffectsofdrugsaretheapplicationsoftargeteddrugs,immunotherapeutics,prodrugs,sustainedrelease,controlled-releasedrugdeliverysystermsandtargetingdrugdeliverysysterms.However,targeteddrugsaredi

8、fficulttodesign,anddrugmodificati