星形胶质细胞fez1对帕金森病神经修复作用的研究

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1、硕士学位论文论文题目星形胶质细胞FEZ1对帕金森病神经修复作用的研究研究生姓名孙艳芸指导教师姓名夏春林专业名称免疫学研究方向神经胶质细胞发生与分化及相关疾病论文提交日期2013年4月1星形胶质细胞FEZ1对帕金森病神经修复作用的研究中文摘要星形胶质细胞FEZ1对帕金森病神经修复作用的研究中文摘要帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是由于中脑黑质多巴胺能神经元的进行性缺失造成的以神经退行性病变为主的中枢神经系统疾病。成束和延伸蛋白-1(fasciculationandelongationproteinzeta-1，

2、FEZ1)参与哺乳动物中枢神经系统发育及轴突成束与延伸，参与多巴胺能神经元发生分化和多巴胺释放调节。FEZ1主要在脑内神经元中表达，而在体外培养的星形胶质细胞中也有表达。有文献报道，治疗中枢神经系统疾病，可通过诱导人星形胶质细胞FEZ1表达水平增高，从而对神经细胞起到保护作用。本实验研究FEZ1在PD大鼠模型中的表达情况及高表达FEZ1的2型星形胶质细胞移植后PD症状改善情况，进而探讨星形胶质细胞FEZ1在PD神经修复中的作用。目的：建立PD大鼠模型，研究FEZ1在多巴胺神经元受损后的大鼠脑内的表达变化及定位情况，探讨它在PD发病

3、机制与神经修复中的功能与意义。将2型星形胶质细胞移植入PD大鼠纹状体，观察细胞的动态变化及其神经保护作用。方法：采用立体定位注射6-OHDA于前脑内侧束的方法建立大鼠PD模型，应用real-timePCR,Westernblot检测FEZ1在6-OHDA处理后不同时间点的表达变化，应用免疫荧光化学法观察FEZ1在大脑纹状体和黑质中的表达变化与细胞定位。应用立体定位注射方法将CM-DiI标记的2型星形胶质细胞移植入PD大鼠纹状体，检测植入细胞的迁移情况，对神经组织结构的修复及PD症状改善情况。结果：(1)6-OHDA毁损后2周PD大

4、鼠出现明显的典型旋转行为，Nissl染色及TH免疫荧光染色见PD模型大鼠毁损侧黑质致密部神经元数量锐减。(2)real-timePCR结果显示，FEZ1的mRNA水平在6-OHDA处理后的大鼠纹状体和黑质中表达逐渐增加，达到最高峰，之后逐渐下降；Westernblot结果显示FEZ1蛋白水平变化与mRNA水平变化趋势相似；GFAP蛋白表达变化与FEZ1蛋白表达变化也有相似的趋势。(3)免疫荧光化学结果发现，正常大鼠中FEZ1主要表达在神经元，星形胶质细胞中几乎不表达，而毁损后FEZ1主要大量存在于星形胶质细胞中。(4)2型星形胶质

5、细胞移植入PD大鼠，细胞可以在植入部位存活，大鼠旋转行为得到改善，植入的I中文摘要星形胶质细胞FEZ1对帕金森病神经修复作用的研究细胞迁移至黑质和注射部位之外的纹状体其它区域，黑质中TH,FEZ1表达量增加。结论：FEZ1在PD大鼠模型中的表达变化提示，FEZ1在帕金森病发生发展过程中可能起到调节多巴胺释放、保护神经元及延缓病情恶化的作用；PD大鼠星形胶质细胞中FEZ1表达增多，植入2型星形胶质细胞后PD症状得到改善提示，帕金森病发生发展过程中，星形胶质细胞FEZ1可能在保护多巴胺神经元方面发挥重要作用，2型星形胶质细胞可作为PD

6、细胞替代治疗的重要细胞来源，FEZ1可作为PD治疗的新靶点。关键词:成束和延伸蛋白-1，帕金森病，神经再生与修复，星形胶质细胞，大鼠作者：孙艳芸指导老师：夏春林教授IINeurorestorativeEffectsofFEZ1withinAstrocytesonPakinson'sDiseaseAbstractNeurorestorativeEffectsofFEZ1withinAstrocytesonPakinson'sDiseaseAbstractParkinsondisease(PD)isadisordercharacter

7、izedbyaprogressivelossofdopaminergicneuronsinthesubstantianigraanddepletionoftheneurotransmitterdopamineinthestriatum.Thefasciculationandelongationproteinzeta-1(FEZ1)isthemammalianorthologueoftheCaenorhabditiselegansUNC-76protein.RecentstudieshavesuggestedthatFEZ1part

8、icipatesinmammalianembryonicdevelopmentofthecentralnervoussystem,andregulatingdopaminergicneurondifferentiationanddopaminere