脓毒症的病生理与治疗

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1、脓毒症的病理生理与治疗在美国，脓毒症是重症患者死亡的主要原因，每年有750,000名人患病，死亡超过210,00人。抗炎药用于治疗脓毒症患者已经有无数次失败的教训，所以研究人员开始怀疑抗炎药在降低死亡率中的作用。用于解释宿主对脓毒症反应的病理生理和遗传基础的新观点已经改变人们对这种综合症的认识，一些治疗方法已经显示出惊人的疗效。在这篇文章中，我们主要探索脓毒症的一些新理论，并讨论新的和潜在的治疗方法。不受控制的炎症反应导致的紊乱目前流行的理论认为脓毒症是一种失控性炎症反应。刘易斯托马斯推广这个概念时，他写道，“似乎是微生物造成了这一切，其实不是，它更像是旁观者，而

2、是我们对他们存在的反应造成了这样的疾病。我们对抗细菌武器是如此强大，以至于使我们本身比侵略者更具危险性。”一个共识会议把脓毒症定义为“在感染期间发生的全身炎症反应综合征。”已经进行了多次试行阻断炎症级联反应的药物试验——糖皮质激素、抗内毒素抗体、肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂、白细胞介素-1–受体拮抗剂和其他药物。抗炎药物的屡屡失败导致研究人员开始怀疑脓毒症患者死亡是否与不可控制的炎症反应有关。治疗脓毒症的临床试验是困难的，因为患者的异质性和培养阴的性脓毒症发生率高。解释起来也是复杂的，因为结果分析时会有分层现象，这些是没有预先定义的。有种理论是脓毒症死亡是由于免疫

3、系统的过度刺激，这是基于在动物研究中似乎并没有在人类中的那种临床特征反应。这些研究使用大剂量的内毒素和细菌；结果，与脓毒症患者相比，循环细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）的水平在动物体内呈指数增高。在这些研究中，动物死于“细胞因子风暴，”和化合物及大分子阻止这些可以提高生存率的炎性介质。在脓毒症确定的形式中——以脑膜炎为例——循环TNF-α水平高且与死亡率相关。55例重症传染性紫癜患儿中（其中32例脑膜炎奈瑟菌感染），有91%的患儿循环TNF-α水平升高。尽管如此，有研究表明，一个夸大的全身炎症反应的发生频率要低于人们的预期水平。debets等人日报道，43名脓

4、毒症患者中仅11例患者检测到循环肿瘤坏死因子（最低检测限，5至10皮克/毫升）。在另一项研究中，87例脓毒症，少于10%的患者检测出TNF-α或IL-1β。虽然细胞因子被认为是罪魁祸首，但他们在脓毒症中也有益处。一个研究腹膜炎的动物实验表明阻断TNF-α后会降低生存率。在中性粒细胞减少的脓毒症中，拮抗TNF-α和IL-1受体的联合免疫治疗是致命的。在另一项临床实验中。TNF拮抗剂可以增加死亡率。TNF-α在抗感染中的作用是最近开始被重视的，这是在脓毒症和使用TNF拮抗剂治疗的类风湿关节炎患者出现其他感染性并发症时发现的。针对脓毒症患者抑制细胞因子功效的问题争论已久

5、，最近为此开始了一个新的实验，这个实验要明确一个亚组的脓毒症患者在拮抗TNF-α后是否能有效的提高生存率。同时，抗炎药物用于脓毒症患者的临床试验的荟萃分析表明，高剂量的抗炎剂在这样的患者通常是有害的，只有一个亚组的患者（约10%）受益。我们对细胞信号转导通路介导的微生物反应这一过程认识的进步已经证明，阻断内毒素是为了防止脓毒症并发症的概念可能过于简单。具有天然免疫系统的细胞在识别微生物后就通过被称为Toll样受体（TLRs）的模式识别受体启动最初的免疫反应。在C3H/HeJ小鼠的研究中已经洞察了TLRs在防治感染作用，这个实验中因为Toll样受体4基因的突变（TL

6、R4）而出现了对内毒素的抵抗。这种对内毒素的抵抗作用增加了患有脓毒症的老鼠的死亡率。在人类已确定有TLR4突变，这些人可能更容易受到感染。因此，尽管内毒素的作用是有害的，但全部阻断内毒素的损害是更严重的。所以，实验中，使用单克隆抗内毒素抗体未能改善脓毒症患者的结局的原因很复杂。免疫系统的破坏脓毒症患者有特征一致的免疫抑制，包括迟发型超敏反应的缺失，清除感染能力的缺乏，以及容易发生医院交叉感染。对脓毒症患者抗炎策略失败的原因之一可能是这种综合征会随时间而变化。最初，脓毒症的特点是炎症介质的增加；但脓毒症仍然存在，随后会出现一个向抗炎免疫抑制状态的转变。在脓毒症免疫抑

7、制研究中的证据显示，相比对照组，脂多糖刺激可以脓毒症患者血液中释放大量的炎性细胞因子TNF-α和IL-1β。脓毒症诱导免疫抑制的不良后果是可以逆转干扰素-γ在脓毒症患者中的作用。这种免疫刺激可以恢复巨噬细胞产生TNF-α和改善生存。脓毒症的免疫抑制机制抗炎细胞因子的转换活化的CD4 T细胞程序性分泌两种不同的功能相反的细胞因子。它们分泌炎症细胞因子（辅助T-细胞1），包括TNF-α，干扰素-γ，IL2，还可以分泌抗炎症细胞因子（辅助T-细胞2），例如IL4和IL10（图1）。决定活化的CD4 T细胞是产生TH1反应还是TH2反应的因素尚未知，但是病原体，细菌培养液

8、的比例以及