尼美舒利联合奥沙利铂对人肺癌裸鼠移植瘤的治疗作用及其作用机制的研究[0001]

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1、～潍柚嗽：咿遮一≥＼彩”7多年。弘月讲日河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名砺勿“p9翮臻潜月彳日目录中文摘要·-OIU⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯--1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯OOlIQ．．．．⋯⋯·4研究论文尼美舒利联合奥沙利铂对人肺癌裸鼠移植瘤的治疗作用及其作用机制的研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8丹lJ吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯‘8材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·9结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯iDI．．．．IDIO⋯·8UIi⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·22讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯-23结论⋯⋯⋯⋯⋯-m·iIi·．．．．IJIm⋯⋯⋯⋯⋯·oBiolDi⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27参考文献⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··27综述肺癌转移相关因子作用机制的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··39个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40中文摘要尼美舒利联合奥沙利铂对人肺癌裸鼠移植瘤的治疗作用及其作用机制的研究摘要目的：肺癌是常发生的恶性肿瘤，近几年来发病率和死亡率逐年上升，导致肺癌已经成为恶性疾病中的主要死因。由于肺癌早期症状不典型，容易发生转移，很多患者发现肺癌时已经是晚期，无法手术切除，只能通过放疗、化疗等综合方法来治疗，然而

4、治疗效果不欠。侵袭和转移已经是肺癌患者致死的主要原因之一。国内外研究表明，EGFR通常在恶性上皮肿瘤细胞中过度表达，而且表达水平与与肿瘤的预后明显相关，高表达预示预后不良。EGFR为表皮生长因子受体家族成员之一，胞内区含有酪氨酸激酶段和配体结合位点，酪氨酸激酶活性对调节细胞增殖及分化至关重要。配体与EGFR结合后通过一系列信号转导级联反应最终引起核内基因转录水平的增加，使细胞增殖、转化和恶性。另外，国内外许多研究发现EGFR和COX．2在肺癌的发生、发展存在一定的协同关系。癌基因C．erbB．2编码的蛋白产物也是_种跨膜蛋白受体，与EG

5、FR同为表皮生长因子受体家族的成员，在很多常见的肿瘤中表达。由于C．erbB．2编码的蛋白结构与EGFR高度同源，所以C．erbB．2蛋白并不是单独在肺癌转移中发挥作用，研究发现C．erbB．2蛋白常常与表皮生长因子受体家族其他成员形成异源二聚体促使细胞生长转化的激活机制，从而促进肺癌的转移。CXCR4是趋化因子受体的一种，CXCR4与其配体SDF．1结合后相互作用在肺癌的侵袭转移上发挥着重要作用。许多研究表明肿瘤转移和炎症细胞浸润有着相似的形成过程，如均涉及到细胞滚动、黏附和跨内皮迁移等。基质。CXCR4／SDF．1的相互作用使得肿瘤

6、细胞易于从原发部位脱落，侵袭人细胞外基质和血管，发生远处转移。p．连环素(13-catenin)是一种主要存在与细胞浆的多功能蛋白，可介导细胞间的粘附和参与细胞增殖、分化和凋亡。研究表明13-catenin的异常表达可导致细胞信号传导途径的激活，进而启动细胞核内的基因转录，中文摘要使细胞增殖恶化，提高癌细胞转移能力，从而促进肿瘤转移的发生。尼美舒禾lJ(nimesulide)是一种环氧化酶．2的选择性抑制药物，研究表明，尼美舒利对于肿瘤的生长有一定的预防作用，对于肿瘤的转移也有一定的抑制作用，并且可以增强放化疗的效果。奥沙利铂(oxal

7、iplatin)作为第三代的广谱铂类抗癌药物，可以与DNA形成烷化结合物，使DNA形成相互交联，进而抑制DNA的复制。本实验通过免疫组织化学染色法和荧光实时定量PCR法测定EGFR，C．erbB．2，CXCR4，13-catenin在瘤组织中的表达水平来探讨尼美舒利和奥沙利铂对其表达的影响，进而研究肿瘤转移的机制。方法：选取4．5周龄的BALB／c．nu裸鼠25只，雄性，体重范围为209至U249之间，用无菌裸鼠饲料和灭菌的纯净水在独立通风笼(IVC)环境中喂养，环境的湿度、温度适宜裸鼠生活，喂养环境中没有可以致病的病原菌。用300ul

8、链霉素、12％胎牛血清、150ul青霉素配置而成的F12k培养基，在温度为37℃的条件下含C02为5％的培养箱中进行培养，细胞呈贴壁生长。当细胞生长至融合为70％．80％时，用浓度为0．25％的胰蛋白酶进行