口服结肠靶向穿心莲内酯前药的合成及释药行为研究

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1、分类号：_________密级：__________UDC：__________编号：__________河北工业大学硕士学位论文口服结肠靶向穿心莲内酯前药的合成及释药行为研究论文作者：徐珲学生类别：全日制学科门类：工科学科专业：化学工程指导老师：段中余职称：教授校外指导老师：韩民职称：高级工程师2016年5月DissertationSubmittedtoHebeiUniversityofTechnologyforTheMasterDegreeofAppliedChemistrySTUDIESONSYNTHESISOF

2、COLON-SPECIFICPRODRUGSOFANDROGRAPHOLIDEANDTHEIRRELEASEBEHAVIORSbyXuHuiSupervisor:Prof.DuanZhongyuSeniorEngineerHanMinMay2016摘要溃疡性结肠炎是一种常见的消化系统疾病，治疗难度大，病变范围广泛、病情反复，在我国发病率逐年增高；另一方面，现有的口服治疗溃疡性结肠炎药物不良反应较多，适用人群少，难以满足临床需求；临床对于安全有效的溃疡性结肠炎治疗药物需求日益迫切。穿心莲内酯为中药穿心莲的主要成分之一，具

3、有抗病毒、抗肿瘤、消炎抗菌等功效。多种穿心莲内酯制剂在治疗炎性肠病方面体现了很好的临床治疗效果，具有开发为安全有效溃疡性结肠炎药物的前景。但研究表明，穿心莲内酯及其衍生物口服后生物利用度较低，结肠病灶部位的药物浓度低，大大影响了对溃疡性结肠炎的治疗效果。因此，本课题利用酶解型结肠靶向释药系统，以水溶性葡聚糖为载体，与穿心莲内酯进行偶联，制成具有结肠靶向释药功能的高分子前药，并考察了不同构型、不同分子量的前药在大鼠体内的结肠靶向释药能力，为下一步的结肠靶向溃疡性结肠炎药物开发提供初步依据。本文的具体工作包括以下几个方面：

4、（1）首先考察了接枝中间体脱水穿心莲内酯单琥珀酸半酯（SDA）和脱水穿心莲内酯双琥珀酸半酯（DDA）的合成条件，获得最优的中间体制备条件：脱水穿心莲内酯单琥珀酸半酯（SDA）的最佳投料比为脱水穿心莲内酯：琥珀酸酐：DMAP=1:1:0.7；脱水穿心莲内酯双琥珀酸半酯（DDA）的最佳投料比为脱水穿心莲内酯:琥珀酸酐：DMAP=1:4:6。（2）以葡聚糖2W（DEX-2W）为模型反应，通过对缩合剂、投料比、反应时间的考察，确定了SDA和DDA与葡聚糖的偶联条件：SDA(DDA)：EDCI:NHS：DEX的投料比为1:5:5

5、:2.5，反应时间为6天，并分别合成了线型和网状型不同分子量的8种穿心莲内酯葡聚糖高分子前药；通过核磁共振氢谱（1H-NMR）、红外光谱（IR）、紫外光谱（UV）进行了结构表征；建立了载药量的紫外测定方法，网状型前药DDA-DEX的载药量大约为5-6%，而线型前药SDA-DEX的载药量可以达到7-9%，葡聚糖分子量大小对于载药量的影响较小。（3）以SDA-DEX-7W及DDA-DEX-7W为研究对象，分别评价了线型和网状型两种不同构型前药经大鼠灌胃给药后，在靶部位（盲肠＆结肠）的释药能力。结果显示，DA对照组结肠部位药

6、物浓度很低，主要在胃及小肠中分布代谢；而线型前药SDA-DEX-7W具有显著的结肠靶向释药能力，给药6h后原型药物在结肠/盲肠部位集中释放，DA在靶部位的峰浓度为对照组的8.4倍；网状型前药DDA-DEX-7WI结肠靶向释药能力稍弱，给药2h后原型药物在胃及小肠部位少量释放，6h后集中在结肠/盲肠部位释放，DA在靶部位的峰浓度为对照组的1.4倍；两种结构的前药均具有缓释效果，结肠部位药物达峰时间为8小时左右。（4）考察了线型及网状型两种构型下不同分子量前药在大鼠灌胃给药8小时后，药物活性成分DA、SDA或DDA在靶部位

7、（盲肠＆结肠）的释药能力。结果显示，1万分子量的线型前药SDA-DEX-1W结肠释药能力最高，线型前药的结肠释药能力优于网状型，分子量越小靶向释药能力越高。这是由于致密的网状型结构及葡聚糖分子量的增加会阻碍葡聚糖水解酶及酯酶的水解作用，降低原型药物的释放量。IIABSTRACTUlcerativecolitisisacommondigestivesystemdisease,whichisdifficulttocure.Theincidencesofulcerativecolitisareincreasinginrece

8、ntyears.However,mostofthetherapeuticdrugs,whicharecurrentlyusedtopicallytotreatulcerativecolitis,arenotsatisfactorybecauseoftheirremarkableside-effectsandpoorlong-ter