司帕沙星的临床最佳给药方案设计

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1、AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterDesignclinicaloptimaldosageregimenofSparfloxacinByTongYuSupervisor：Prof．XiaotianLiProfession：PharmacySch001ofPharmaceutialScienceApril2013原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他

2、个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该

3、学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：年月日摘要目的：通过对司帕沙星的药动学／药效学结合模型(PK／PD)的研究，进而设计司帕沙星的临床最佳给药方案。方法：采用常用的琼脂平板二倍稀释法测定了司帕沙星、洛美沙星、环丙沙星、莫西沙星和氧氟沙星对479株分离菌的MIC值。在志愿受试者中进行单剂口服lOOmg，200mg和300mg司帕沙星片的药动学研究，基于PK／PD理论，计算三种剂量给药后的AUC0-24h／M1C的值。以AUC州。／MIC≥100的估

4、计值作为预期可获得满意临床疗效的靶值(肺炎链球菌为AUC。H。／mc≥30)，以AUC。纠／MIC≥125的估计值作为预期可获得满意临床疗效并能有效预防细菌耐药性产生的靶值(肺炎链球菌为AUC0．．-24／MIC≥50)，运用MonteCarlo模型进行10000次模拟，每次重复都根据各自的概率分布以不同AUC㈣。以及MIC值计算，将获得的累积反应分数即CFR>90％作为最佳临床给药方案。结果：单剂量口服司帕沙星片lOOmg，200mg和300mg后的药时曲线经分析符合二房室模型，呈线性动力学特征，主要的PK参数有：TⅢ分

5、别为19．52±2．21h，20．41±2．41h，20．95±1．78h：Cmax分另0为0．42±0．13ug／ml，O．82±0．18ug／ml，1．28±0．15ug／ml；AUC。卜：。分另0为6．81±1．5lug．h／ml，14．31±1．82ug．h／m]，25．5±3．3ug．h／m]；AUC，。。分另0为8．83±1．53ug．h／m1，16．32±1．93ug．h／ml，27．07±3．29ug．h／ml。T。／：不随给药剂量变化而变化为19．52～20．95h；口服lOOmg的给药方案仅对沙门氏菌属

6、的药效学CFR达90％以上，口服200mg的给药方案对肺炎链球菌、不动杆菌和金葡球菌(MSSA)的药效学CFR达90％以上，其它菌种均需口服300mg才能达到满意的临床疗效并能有效预防细菌耐药性产生，其中金葡球菌(MRSA)引起的感染应加大用药剂量。结论：从药物安全性，药代动力学同步性以及成本效益角度考虑，结果表明对于沙门氏菌属引起的感染，仅需口服lOOmg的给药方案即可；对肺炎链球菌、不动杆菌和金葡球菌(MSSA)引起的感染，口服200mg的给药方案即可；对于铜绿假单胞菌、表葡球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、志贺氏菌属、大肠杆

7、菌、柠檬酸杆菌属、肺炎克雷伯氏杆菌、普通变形杆菌和肠杆菌属引起的感染用药300mg可获得预期满意的临床疗效并能有效预防细菌耐药性产生。而对于金葡球菌T摘要(MRSA)引起的感染应考虑加大用药剂量，如一日给药400mg可能会获得满意的临床疗效。关键词：司帕沙星：最低抑菌浓度：蒙特卡洛AbstractObjective：TooptimizeclinicaldosageregimenofSparfloxacinthroughthestudyofM1(3valueandseriesPK／PDvalues．Methods：砀eMIC

8、sofSparfloxacin、Lomefloxacin、Ciprofloxacin、MoxifloxacinandOfloxacinto479isolatedbacteriaweremeasuredusingtwo—-----——foldagardilutionmethod．T—operformpha