人参皂苷rg3对鱼藤酮诱导的pd模型多巴胺能神经元的保护作用及其机制研究

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1、人参皂苷R93对鱼藤酮诱导的PD模型多巴胺能神经元的保护作用及其机制研究三人参皂苷R93对鱼藤酮诱导的PD模型多巴胺能神经元的保护作用及其机制研究中文摘要帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)是一种常见于中老年人的神经系统退行性疾病，其主要病理特征为黑质(SubstantiaNigra，SN)致密部多巴胺(dopamine，DA)能神经元的进行性变性死亡和路易氏小体(Lewybody,LB)的形成，引起黑质纹状体通路中DA水平的降低，最终导致整个基底神经节环路功能的改变。患者大多表现为运动迟缓、肌肉僵直、震颤和步态不稳等。PD发病机制复杂，一般认为可能与氧化应激、线

2、粒体损伤、神经免疫炎症和神经兴奋性毒性有关。人参皂苷R93(ginsenosideR93，以下简称R93)是中国传统中药人参的有效成分，R93能预防和治疗癌症、改善心脏血管功能、抗血小板凝集、保护脑神经细胞和提高机体免疫力。本课题组前期研究表明，R93能减轻鱼藤酮纳米脂质载体(R-NLC)诱导的PD模型大鼠行为运动障碍，并能有效抑制黑质DA神经元凋亡。进一步研究发现，这一作用与R93减弱氧化应激反应、上调Bcl．2和Bax的比值以及抑制caspase通路激活有关。作为上述工作的继续，本实验采用鱼藤酮诱导PCI2细胞损伤模型，用R-NLC制备PD大鼠模型，从体内、体外两条途径，进一步

3、确证人参皂苷R93对鱼藤酮诱导的多巴胺能神经元损伤的保护作用，着重探讨p38MAPK．iNOS．NO通路在其中的作用，以进一步探讨R93保护DA能神经元的分子生物学机制。主要结果如下：1．人参皂苷R93对鱼藤酮诱导的PD模型DA能神经元的保护作用方法：PCI2细胞分组：(1)对照组：O．I％DMSO；(2)模型组：lpM鱼藤酮；(3)lpM鱼藤酮+0．31259MR93；(4)lgM鱼藤酮+0．6259MR93；(5)lgM鱼藤酮+1．259MR93；(6)lgM鱼藤酮+2．5p．MR93；(7)lgM鱼藤酮+59MR93。R93溶液在鱼藤酮前4小时加入，用MTT法测定24h各组细

4、胞OD值，计算细胞存活率，流式细胞术测定细胞凋亡率。动物分组：(1)对照组：SC空白NLC+i90．5％CMC-Na；(2)模型组：SCR-NLC+i90．5％CMC．Na；(3)阳性药物组：SCR-NLC+ig司来吉兰(1lmg／kg)；(4)R93低剂量组：SCR—NLC+igR93(3mg／kg)；(5)R93中剂量组：SCR-NLC+igR93(6mg／kg)；(6)R93高剂量组：SCR．NLC+igR93(12mg／kg)。大鼠皮下注射(sc)R-NLC，首剂量0．5mg／kg，第二次0．8mg／kg，扬州大学硕士学位论文2一此后每次lmg／kg，全程2天一次，共28天

5、。其它药物提前3天灌胃给药，每天一次，共31天。末次注射给药后24h，分离大鼠黑质和纹状体。以评分法考察大鼠行为学表现、HE染色观察黑质细胞形态，高效液相．电化学法测定纹状体DA含量。结果：(1)对PCI2细胞损伤的影响：模型组OD值为0．340士0．007，细胞存活率为69．5％，0．3125、0．625、1．25、2．5、59MR93组OD值分别为O．354士0．011(P<0．05)，0．388士0．018(P<0．01)，0．423士0．009(P<0．01)，0．441士0．007(P<0．01)和0．416士0．007(P<0．01)，细胞存活率分别为72．4％，79．

6、3％，86．5％，90．3％和85．1％，与模型组比较有显著升高。(2)对PCI2细胞凋亡的影响：鱼藤酮使PCI2细胞出现早期和晚期凋亡，总凋亡率达71．1％(P

7、R93干预后能明显改善上述变化。⑨纹状体DA含量：模型组纹状体DA含量为0．57士0．11nmol／g，较对照组(14．15士3．68nmol／g)显著降低(尸