3-苯乙酯基-6%27-氮氧化环氧长春碱半合成及其抗肿瘤活性评价

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1、分类号学号M200971419学校代码10487密级硕士学位论文3-苯乙酯基-6'-氮氧化环氧长春碱的半合成及其抗肿瘤活性评价学位申请人：李芳娜学科专业：生物化学与分子生物学指导教师：敖明章副教授答辩日期：2012年1月10日AThesisSubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofScienceStudyonSemi-synthesisof3-Ethyl-6'-Nb-oxide-leurosineanditsAnti-tumourActivitiesCandidate:LiFang

2、naMajor:BiochemicalandMolecularBiologySupervisor:AssociateProf.AoMingzhangHuazhongUniversityofScienceandTechnologyWuhan,Hubei430074,P.R.ChinaJan.2012独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其它个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到，本声明的法律结果由本人承

3、担。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在_____年解密后适用本授权书。本论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日华中科技大学硕士学位论文摘要长春花属生物碱是从植物长春花中提取得到或者以提取物为母核经过进一步的结构修饰得

4、到的生物碱及其衍生物的总称，多种长春花属生物碱具有较高的抗肿瘤活性。然而从植物长春花中提取的生物碱毒副作用强，因此，在植物提取物的基础上，通过化学修饰得到具有低毒副作用高活性的药物分子，成为长春花属生物碱药物研发的热点。6′-氮氧化环氧长春碱是一种存在于植物长春花中的长春花属生物碱，本身具有较高的抗肿瘤活性。为了进一步提高6′-氮氧化环氧长春碱类衍生物的活性，利用分子对接技术对以6′-氮氧化环氧长春碱为母核的衍生物库进行高通量虚拟筛选，得到高活性的抗肿瘤候选药物3-苯乙酯基-6′-氮氧化环氧长春碱。研究结果如下：1、利用响应面分析法，优化了6′-氮氧化环氧长春碱的合成过程，

5、得到最佳的合成工艺条件，反应收率从优化前的68.20±1.96%提高到73.66±0.33%。2、建立了3-苯乙酯基-6′-氮氧化环氧长春碱的合成路线，以长春碱为原料，对合成过程中的四步反应（酸解反应、酯化反应、酰化反应、氧化环氧反应）进行了详细分析，得到了合成工艺，四步反应的收率分别为67.61±2.11%、64.07±2.18%、55.52±1.94%、52.86±2.27%。3、建立了3-苯乙酯基-6′-氮氧化环氧长春碱的分离纯化工艺。通过大孔树脂柱分离和结晶技术的分离方法，使得3-苯乙酯基-6′-氮氧化环氧长春碱的纯度大于97%，分离总收率达到80%。4、建立了对3

6、-苯乙酯基-6′-氮氧化环氧长春碱的初步抗肿瘤活性检测方法，结果表明，3-苯乙酯基-6′-氮氧化环氧长春碱对MCF和HepG2的抑制活性最强，半数抑制浓度IC50<10μg/mL，具有很好的抗肿瘤活性。关键词：6′-氮氧化环氧长春碱；3-苯乙酯基-6′-氮氧化环氧长春碱；半合成；分离纯化；抗肿瘤活性I华中科技大学硕士学位论文AbstractVicaAlkaloidsincludethealkaloidsextractedfromCatharanthusroseusanditssmi-syntheticalderivatives.Mostofthemhaveantitumou

7、ractivity.ThesynthesisofalkaloidsderivativesandscreeningfromVicaAlkaloidshavebeenthesubjectofaconsiderableamountofworkinthepastyearstofindnewstructureswithhigherantitumouractivitiesandlowersideeffects.6′-Nb-oxide-leurosineisakindofVicaAlkaloids,withhighantitum