mdm2和mdm4基因多态性与头颈部肿瘤相关性研究

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1、南方医科大学2010级博士学位论文MDM2和MDM4基因多态性与头颈部肿瘤相关性研究ThestudyoftheassociationbetweenMDM2，MDM4genepolymorphismsandHeadandNeckCancer课题来源：国家自然基金(3072530)广东省科委计划项目(20108031600245)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会成员张耀伟陈龙华教授肿瘤学全日制博士研究生南方医院庄承海教授刘孟忠教授陈应瑞教授闫卫平副教授陈永清副教授廖旺军教授袁亚维教授2013年5月30日

2、广州博士学位论文IIIIIIlllIllllIIIIIIIIIllIlUIIIY2405850MDM2和MDM4基因多态性与头颈部肿瘤相关性研究博士研究生：张耀伟指导教师：陈龙华摘要研究目的和意义：头颈部肿瘤(HeadandNeckCancer，HNC)是人类最常见的肿瘤类型之一，位居恶性肿瘤发病的第六位，包括耳鼻喉科肿瘤、口腔颌面部肿瘤以及颈部肿瘤三大部分。耳鼻喉科肿瘤主要有鼻咽癌、鼻窦肿瘤、鼻腔和喉癌等。口腔颌面部肿瘤主要有颊粘膜癌、唇癌、舌癌、口底癌和齿龈癌等。颈部肿瘤主要包括：甲状腺癌和原发灶不明的颈部转移癌。头颈部肿瘤常存在抑癌基

3、因的失活，探索癌基因及抑癌基因在头颈部肿瘤发生机制中的作用，已经成为当今肿瘤基础研究中的热点之一。鼻咽癌(NasopharyngealCarcinoma，NPC)是我国高发的恶性肿瘤之一，位居头颈部肿瘤发病率之首。我国鼻咽癌分布有明显的地区差异性，主要分布于我国南方地区(广东、广西、湖南和江西)。在世界范围内，东南亚国家(马来西亚、新加坡、印度尼西亚和泰国)也是高发区。研究还发现：祖籍是我国鼻咽癌高发地域的居民侨居国外，其后裔仍有较高的鼻咽癌发病率。显然，鼻咽癌存在易感人群。口腔肿瘤除与饮酒、吸烟、病毒感染和饮食习惯有关以外，其发病也存在个

4、体差异。随着2000年6月人类基因组草图的绘制完成，基因组解剖学计划以及癌肿基因组解剖学计划随之启动，旨在解决包括肿瘤在内的人类疾病的分子遗传学问题，从基因水平揭示个体对疾病易感性差异的原因。经摘要过多年的研究发现，鼻咽癌主要是第1、3、11、12和17号染色体发生变化，另外已经发现多个染色体杂合性缺失区(1p、9p、9q、llq、13q、14q和16q)与鼻咽癌的发生有关。口腔肿瘤与多种癌基因(ras、PRAD一1、sis、fes、sea和c—erbB等)及抑癌基因(p53、doc-1、CDKN2／MTSl和Rb等)有关。颈部肿瘤与DNA

5、双链断裂修复基因有关。目前的研究结果提示在头颈部肿瘤发生、发展过程中存在着多个肿瘤抑癌基因及癌基因的变异。除了考虑分子遗传方面的因素外，鼻咽癌患者的血清中还存在抗EB病毒(epstein—barrvirus，EBv)抗体，而且抗体的数量与鼻咽癌的病情进展呈正相关关系；另外在鼻咽癌组织标本中发现存在大量EB病毒，而EB病毒有明显的致肿瘤作用。除了与遗传变异有关外，鼻咽癌与以下的环境致癌因素有关：喜食咸鱼(咸鱼中含有较多的亚硝胺化合物，亚硝胺已被证明是严重的致癌物)、接触芳香族多环烃、居住地环境高微量元素镍等等。单核苷酸多态性(singlenu

6、cleotidepolymorphisms，SNPs)是指基因组DNA序列中由于单个核苷酸(A、G、C、T)转换、颠换、插入和缺失等而引起的多态性，即个体基因组内特定核苷酸位置上的单个碱基发生突变(包括单个碱基的转换、颠换、插入或缺失等)。由于基因突变在基因组中很普遍，严格来说，只有当等位基因的频率大于或等于1％时才能称得上是单核苷酸多态性。据统计，人类基因组中每1000个核苷酸就有一个单核苷酸多态性，人类30亿碱基中共有300万以上的单核苷酸多态性。单核苷酸多态性遍布于整个人类基因组中，按照SNPs在基因中的位置不同，SNPs可分为三类：

7、基因编码区SNPs(Coding—regionSNPs，cSNPs)、基因周边SNPs(PerigeniCSNPs，pSNPs)以及基因间SNPs(IntergenicSNPs，iSNPs)。大多数SNPs位于基因组的非编码区，其中位于基因启动子中的SNP，可能导致基因转录活性的升高或降低，进而造成编码蛋白的表达量升高或降低，影响其生物学功能，导致个体对特定环境或病因的敏感性；有些位于蛋白质编码区的SNPs可能影响翻译后的功能基因的氨基酸序列，从而影响蛋白质的功能，导致对特定环境或病因的敏感性，但是TI博士学位论文部分位于基因组编码区的SN

8、Ps导致编码序列的改变并不影响翻译后表达的氨基酸序列，这种SNPs对个体的表型无明显影响。另一种基因多态性的分类包括两类，即DNA位点多态性(sitepolymorphism)和