莱菔硫烷通过mirna--124--3p靶向stat3抑制鼻咽癌的增殖

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1、南方医科大学201l级硕士学位论文莱菔硫烷通过miRNA．124．3p靶向STAT3抑制鼻咽癌的增殖SulforaphaneinhibitsproliferationofnasopharyngealcarcinomathroughmiRNA—·124—-3p--mediateddownregulationofSTAT3课题来源：国家973计划项目(No．2010CB529400)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会委员2014年05月杨兴龙肖广惠教授肿瘤学专业型硕士研究生基础医学院白晓春教授云径平教授宋鑫教授安靓教授肖东研究员方唯意研究员

2、刘求真副教授26日广州硕士学位论文莱菔硫烷通过miRNA．124．3p靶向抑制鼻咽癌的增殖硕士研究生：杨兴龙指导教师：肖广惠教授摘要蚴㈣IIIIIII㈥HillJllllI

3、rl㈣lnilI舢IIY2618480。STAT3研究背景莱菔硫烷(Sulforaphane，SF>在西兰花和芥蓝等十字花科植物中含量丰富，是常见的抗氧化剂，最近越来越多的研究表明它同时具有良好的抗肿瘤作用。一般它在肿瘤中作为化疗保护剂，它可以抑制促使前致癌物转变为致癌物的相关酶的活性，也可以增强机体排出致癌物的相关酶的活性。莱菔硫烷的抗肿瘤效应主要表现在抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞发生凋亡、阻断细胞周

4、期和保护细胞DNA免受甲基化等方面，从而阻断或抑制肿瘤的发生、发展和转移等过程，最近也有研究表明莱菔硫烷可以特异性杀伤肿瘤干细胞。在结肠癌中，它可以通过增加cyclinA和cyctinBl的表达阻断细胞周期过程，同时还可以使磷酸酰丝氨酸蛋白发生膜外翻，染色质浓集以及其它超微结构发生修饰促使结肠癌细胞发生凋亡，另外它还可以降低5羟色胺受体的表达，保护细胞DNA免受甲基化。在肺腺癌中，它可以通过Caspase3信号促进细胞发生凋亡，并降低肺腺癌细胞在裸鼠体内的成瘤率，从而抑制肿瘤的发生和发展。在乳腺癌中，它能够抑制Wnt／13-catenin信号从而杀伤肿瘤干细胞，来降低乳腺癌的

5、生长、侵袭和转移能力。在胰腺癌中，它通过靶向抑制NF．rd3诱导的抗凋亡过程来杀伤肿瘤细胞。在前列腺癌中它能够降低Notchl和Sox2以及ALDHl的活性，抑制肿瘤干细胞的分化和自我更新能力，进而降低前列腺癌的侵袭转移和复发。中文摘要鼻咽癌的研究中，发现莱菔硫烷在EB病毒阳性的鼻咽癌细胞中还具有抑制EB病毒增殖分裂周期的能力，降低EB病毒的复制再生，从而在EB病毒相关的鼻咽癌中发挥重要的抗肿瘤效应。信号传导与转录激活因子(SignalTransducerandActivatorofTranscription，STAT)蛋白家族成员包括STATl，STAT2，STAT3，ST

6、AT4，STAT5a，STAT5b，和STAT6。它们是一组可以被不同细胞因子受体激活的相关蛋白，它们发生磷酸化后，聚集形成同源或异源二聚体并转入细胞核中，与相应基因的启动子区域结合，从而参与有关蛋白的调控表达。STAT3是该家族成员中的最为重要的一个，它的瞬时表达的对很多生理过程起着重要的作用，在正常情况下，它的表达和活化是严格的受机体控制的。近来发现STAT3与肿瘤关系密切，在许多肿瘤组织和细胞中均发现它存在持续性表达和活化，特别是在慢性炎症介导的肿瘤中起着重要的作用。在STAT3异常表达的肿瘤中，改变或抑制其表达水平后，肿瘤细胞的生长增殖受到抑制、细胞周期受到阻断并促进

7、凋亡的发生，因此STAT3在肿瘤中的研究越来越受到人们的重视。STAT3两端有磷酸化位点，其中比较重要的为p-STAT3(Xyr705)和p-STAT3(Ser727)，当前研究比较多是p-STAT3(Tyr705)的研究，前列腺癌的研究中表明，莱菔硫烷具有抑制P—STAT3(Tyr705)表达水平的作用。在胰腺癌中，莱菔硫烷与苄基异硫氰酸酯合用能够明显降低STAT3及其磷酸化水平。针对STAT3靶点的药物开发一直是肿瘤研究中的一个热点，而莱菔硫烷抗肿瘤效应表明，它在抑制肿瘤发生发展和转移过程中是复杂的，多步骤参与的，其很多机制还不明了。鼻咽癌中也存在STAT3的异常表达，而

8、莱菔硫烷在鼻咽癌中对该信号通路影响还不清楚，因此有必要对此进行深入的研究。microRNAs(miRNAs)是一类大小为16—26个碱基的小非编码RNA，它们能与mRNA的3、端非编码区结合(untranslatedregion,UTR)，从而参与转录后蛋白的表达调控。大量研究表明，miRNAs主要是通过与mRNA的3、UTR结合后，抑制蛋白翻译过程。miRNAs在肿瘤中的研究最为广泛，很多肿瘤中都发II硕士学位论文现miRNAs存在异常表达情况，而且在许多肿瘤的研究中发现，改变miRNAs的表达能够抑