降血脂药立普妥的合成路线优化

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1、万方数据目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1Abstract．．．．．．⋯．．．．．．．⋯．．．．．．⋯．．⋯．．．．⋯．．．．．⋯⋯．⋯．．⋯．．．．．．⋯．．．⋯⋯．．．．．．⋯⋯⋯．⋯．⋯⋯．．．．．．．．⋯．⋯．．．2缩略语简表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3第1章前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．41．1插羰构建酰胺键反应综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．51．2立普妥合成路线综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．二⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．71．2．1P

2、aal．Knorr合成法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．71．2．1．1关键中间体---4一氟．旺一(2．甲基一1-氧代丙基)．丫．氧代-N，3-_-苯基苯丁酰胺的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一71．2．1．2Paal．Knorr合成法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯91-2．2插羰法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．91．2．3【3+2】关环法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．111．2．4氮杂witting反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．12第2章立普妥合成方法初步探索⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯142．1Knoevenagel缩合反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一162．1．1讨论：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．172．2Stetter反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．182．2．1Stetter反应的进一步探索：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯192．3Paal．Knorr反应和碘代反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．202．4插羰反应⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2l2．5小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2l第3章实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯223．14．甲基．3．氧．2一苯亚甲基戊酸甲酯(化合物35)的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．223．25．甲基．2．苯基．1．(4．氟苯)．1，4二酮(化合物12)的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．223．34一甲基．3．酮．1．苯基．1戊烯(化合物37)的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．233．4(4R．cis)-6-[2-【2-(4-氟苯基)一5一(1一异丙基)-3-苯基-lH-吡咯一l一基】乙基】一2，2-二甲基．1，3．二氧戊环．4．乙酸叔

5、丁酯(化合物13)的合成⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．243．5(4R-cis)一6一【2-【2-(4-氟苯基)-5-(1一异丙基)·3-苯基-4-碘-1H-吡咯-1-基】乙基】-2，2-二甲基．1，3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(化合物14)的合成⋯⋯⋯25万方数据3．6(4R-cis)-6-[2-【2-(4一氟苯基)-5一(1-异丙基)一3-苯基-4-[(苯胺)羟基】_1H-吡咯-1一基】乙基]一2，2一二甲基-l，3-二氧戊环．4．乙酸叔丁酯(化合物9)的合成⋯⋯26参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一27致{射⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一31LCMS谱图：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．311HNMR谱图：⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50论文独创性声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一55论文使用授权声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一56万方数据中文摘要立普妥是一种他汀类药物，其通过抑制肝组织中，对合成胆固醇起关键作用的第一限速酶⋯3．羟基．3．甲基戊二酰酶A(HMG．CoA)

7、的活性，使LDL粒子、血清胆固醇、LDL胆固醇水平下降从而有效治疗、预防高胆固醇血症和混合型高脂血症。本文主要进行了立普妥合成路线的优化，其关键步骤是在Pd．NHC的催化下，通过筛选溶剂，碱，反应时间，反应温度等实现了由碘代物(4R．cis)．6．【2．【2．(4．氟苯基)．5．(1．异丙基)．3．苯基．4．碘．1H．吡咯．1．基】乙基】-2，2．二甲基．1，3．二氧戊环．4．乙酸叔丁酯(化合物13)插羰反应直接构建(4R．eis)．6．【2．【2．(4．氟苯基)．5．(1．异丙基)．3．苯基．4．[(苯胺)羟基】-lH-吡咯．1．基】乙基】-2，2一二甲基-

8、1，3一二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(化合