δ阿片受体抗缺血性神经元损伤的作用及其机制研究

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1、复旦大学硕士学位论文δ阿片受体抗缺血性神经元损伤的作用及其机制研究姓名：李名伟申请学位级别：硕士专业：神经生物学指导教师：郭景春20070526复旦大学硕t研究生论文中文摘要6阿片受体在抗缺血性神经元损伤中的作用脑作为人体重要的中枢器官对血液和氧气的变化特别敏感，极易受到缺血性损害，以脑组织供血、供氧障碍为主要特征的缺血性脑血管病(IschemicCerebralVascularDisease，ICVD)是严重威胁人类健康的常见疾患。对缺血缺氧性脑损伤神经保护领域的研究至关重要。阿片肽及其受体广泛分布于中枢神经系统，在体内行使着重要的生物学功能。

2、近年来，其促细胞增殖效应及神经保护作用受到广泛的关注。阿片受体家族包括6、II、K三个成员，有实验报道，6阿片受体参与了抗原代培养皮层神经元谷氨酸诱导的神经元“兴奋毒’’性损伤、缺氧性损伤、及缺氧预适应和阿片预适应性神经保护。我们的研究发现，激活6阿片受体可以显著减轻原代培养皮层神经元缺血性损伤，但是，在给予高剂量激动剂TAN一67时却又可以加重神经元的缺血损伤。与之相反，应用Natrindole(NTI)抑制6阿片受体则能够显著加重原代培养皮层神经元缺血性损伤，同时，在神经元缺血状态下TAN-67可以减轻Natrindole(NTI)所诱导的神

3、经元损伤。我们还观察到，TAN-67激活6阿片受体的神经保护作用及NTI抑制6阿片受体的加重神经元缺血损伤作用具有明显的时程依赖性。文献表明，6阿片受体参与原代培养皮层神经元缺氧预适应保护效应可能是通过PKC介导，上调pERK及Bcl2的表达和下调了p38及CytoC的表达而实现的。同样6阿片受体由PKc介导激活线粒体K^作参与了缺血性心脏保护作用。在我们的实验中我们观察到，在神经元缺血状态下激活6阿片受体可以减轻由抑制PKC活力而加重的神经元损伤。6阿片受体是一种“氧敏感"蛋白，其蛋白表达量与缺氧的时间与缺氧程度密切相关。在原代培养皮层神经元短

4、暂轻微缺氧时其蛋白表达量显著增加，而在神经元长时间严重缺氧时蛋白表达量可明显的下降。我们发现，原代培养皮层神经元氧糖剥夺2小时再灌注24小时后6阿片受体的蛋白表达水平显著下降。在神经元缺血状态下激活6阿片受体可以增加6阿片受体的蛋白表达水平，而当给予6阿片受体拮抗剂以抑制6阿片受体时其蛋白表达水平要较单纯缺血组神经元低。6阿片受体是否为其激动剂发挥的抗缺血性神经损伤的必要条件?单纯地运用药理学的方法研究这个问题存在一定的局限性，用特定反义寡核苷酸复旦大学硕士研究生论文(antisenseoligonucleotide)选择性抑制受体基因的表达是分

5、析受体功能的有效方法。但由于其抑制效率及适用范围的不足限制了其广泛应用。运用慢病毒载体介导的RAN干扰技术以下调6阿片受体的表达，可以更为可靠地阻断受体的功能，用以观察6阿片受体激活是否为阿片肽抗缺血性神经损伤的必要条件?该部分工作为本实验的延伸性研究，未完成部分是我们课题的后续工作。综上所述，我们的研究结果表明，6阿片受体参与了抗缺血性神经元损伤过程，神经元在缺血状态下其6阿片受体表达量与其受损伤程度密切相关。关键词：神经元；6阿片受体；缺血性损伤；神经保护；中国图书分类号：Q53．复黾大学硕{：研究生论文ABSTRACTNeuroprotec

6、tiveeffectsof6opioidreceptoronischemicneuronallquryBrainishighlysensitivetothechangeinbloodflowandoxygenasaimportantcentralorgan，whichissusceptibletoischemicneuronali巧u】叮．IschemieCerebralVesscularDisease(ICDI)characteristicofobstackeinsupplyingbloodandoxygenisancommondiseasew

7、hichisseverethreatentopeople’Shealth．Thusthestudyontheneuroproteetionofischemic／hypoxicbraininjuryisverysignificance．Opioidsandtheirreceptors，classifiedmainlyas5，U，K，subtypes，arewidelydistributedthroughoutthecentralnervoussystem．Thisreceptorandtheirligandshavebeenshowntoimpor

8、tantinfulfillingavarietyofbiologyfunctions．Recently，itsGrowth—Promot