苍白球代谢型谷氨酸受体的电生理学及功能学研究

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1、青岛大学博士学位论文苍白球代谢型谷氨酸受体的电生理学及功能学研究姓名：孙向荣申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：陈蕾20110603捅要苍白球(globuspallidus，GP)是基底神经节的重要组成部分，在机体正常运动功能调节及帕金森病(Parkinson’Sdisease，PD)发病中起重要作用。谷氨酸是脑内最重要的兴奋性神经递质。谷氨酸受体包括离子型和代谢型两大类。由于代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamatereceptors，mGluRs)对谷氨酸能突触传递起

2、重要的调节作用，且研究表明抑制谷氨酸的释放可以有效缓解帕金森病症状，所以近年来对mGluRs的功能及其与神经退行性疾病相关性的研究已越来越受到人们的重视。形态学实验已证实苍白球表达有多种mGluRs，功能学研究表明I组mGluRs阻断剂及某些III组mGluRs激动剂可以起到抗帕金森病作用。目的：探讨正常及帕金森病状态下mGluRs对苍白球神经元的电生理学和行为学效应，并对其可能的机制做进一步探讨。方法：细胞外电生理记录，免疫组织化学，行为学等实验方法。结果：1．苍白球I组mGluRs的电生理学效

3、应：1)在正常大鼠，苍白球微量压力注射I组mGluRs激动剂DHPG可增加神经元放电频率；选择性mGluRl受体阻断剂LY367385自身对苍白球神经元放电频率没有明显影响，而选择性mGluR5受体阻断剂MPEP可兴奋苍白球神经元；DHPG对苍白球神经元的兴奋效应可被LY367385阻断而不能被MPEP阻断。2)在帕金森病模型大鼠6-OHDA损毁侧，DHPG对苍白球神经元的兴奋效应明显弱于正常对照组；LY367385对苍白球神经元放电频率没有明显影响，而MPEP对苍白球神经元有兴奋效应；LY367

4、385与MPEP都不能阻断DHPG对6-OHDA损毁侧苍白球神经元的兴奋效应。3)在帕金森病模型大鼠6-OHDA未损毁侧，DHPG可兴奋苍白球神经元，该兴奋效应与正常对照组相比无差别，但明显强于其对帕金森病模型大鼠损毁侧神经元的兴奋效应；LY367385单独应用对苍白球神经元放电无明显影响，而MPEP可降低神经元的放电频率；DHPG对苍白球神经元的兴奋效应不能被LY367385阻断但可以被MPEP阻断。4)在正常大鼠，DHPG引起的兴奋效应与苍白球神经元基础放电频率无相关性。而在帕金森病模型大鼠，

5、DHPG引起的兴奋效应与苍白球神经元基础放电频率呈负相关。2．免疫组化染色显示在6．OHDA帕金森病模型大鼠损毁侧，苍白球mGluRlct⋯UlIEIIIIIIIIIIIIUIY2043753表达较正常大鼠降低；而未损毁侧苍白球mGluRla表达降低更为明显；苍白球mGluR5表达则无明显改变。3．行为学实验显示，单侧苍白球微量注射DHPG可使氟哌啶醇僵直大鼠发生对侧偏转，该效应能被LY367385阻断但不能被MPEP阻断。4．UI组mGluRs的电生理学效应：1)III组mGluRs激动剂L．A

6、P4对大鼠苍白球神经元既有兴奋作用也有抑制作用，以兴奋作用为主。L．AP4的作用可被III组mGluRs抑制剂CPPG阻断。2)L．AP4对苍白球神经元的兴奋效应在6．OHDA大鼠损毁侧明显增强，而在未损毁侧有减弱趋势。5．行为学实验显示，苍白球微量注射L．AP4可使氟哌啶醇僵直大鼠发生对侧偏转，该效应可被CPPG阻断。结论：I组mGluRs激动剂DHPG可以兴奋大鼠苍白球神经元，生理状态下该效应主要由mGluRl介导，而帕金森病状态下则由mGluRl和mGluR5共同介导；在帕金森病状态下，DH

7、PG对苍白球神经元兴奋效应的减弱可能和mGluRl表达减少有关；III组mGluRs激动剂L．AP4对苍白球神经元的作用以兴奋为主，且该作用在帕金森病状态下明显增强。上述实验结果为苍白球mGluRs系统在帕金森病发病和治疗中的作用提供了一定的理论和实验依据。博士研究生：孙向荣(神经生物学)指导教师：陈蕾教授关键词：苍白球；I组mGluRs；IT[组mGluRs；细胞外单位放电；帕金森病Effectsofmetabotropicglutamatereceptors(mGluRs)onpallidal

8、neuronsinnormaland6-OHDAparkinsonianratsAbstractTheglobuspallidus(GP)isallimportantstructureinthebasalgangliacircuit，whichplayskeyrolesinphysiologicalmovementregulationandthepathogenesisofbasalgangliadisorderssuchasPalkinson’Sdisease．Glutamate