血浆mirnas预测结肠癌远处转移和化疗耐药性研究

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1、万方数据中图分类号UDC博士学位论文学校代码10533密级公珏血浆miRNAs预测结肠癌远处转移和化疗耐药性研究Predictingth．edistalmetastasisandchemoresistanceusingplasmamiRNAs作者姓名：学科专业：研究方向：学院(系、所)：指导教师：论文答辩日期陈建梅I临床医学外科学中南大学肝胆肠外科研究中心胡铁辉教授矽L￥·己一答辩委员会主席中南大学2014年5月万方数据学位论文原创性声明一Y．．268．．5109IMIJllJIJJIllllJflllrIJIrlfllllrJlfllJlIJIllJp本

2、人郑重声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。储虢陋吼吐年』月鱼日学位论文版权使用授权书本学位论文作者和指导教师完全了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定：即学校有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版；本人允许本学位论文被查阅和借阅

3、；学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其它手段保存和汇编本学位论文。保密论文待解密后适应本声明。作者签名：堡堑望鱼垒日期：上生年』月』日导师躲[么立扩U日期：生年鱼月鱼日万方数据血浆miRNAs预测结肠癌远处转移和化疗耐药性研究摘要第一部分血浆miRNAs预测结肠癌远处转移和化疗耐药性研究目的：在临床中，结肠癌转移和耐药性的预测十分重要，但是却没有一定的标准。本研究旨在调查血清miRNAs的动态监测是否可以预测转移、耐药性和预后。方法：研究采用实时PCR方法在手术和化疗后的不同时间点测定15例结肠癌患者的血清mi

4、R-155、miR-200c和miR-210水平，为期3年。结果：与健康受试者相比，我们观察到结肠癌患者的血清和肿瘤组织中miR-155、miR．200c和miR．210的水平明显增高。研究将手术和化疗之后的3年随访期间预后良好患者的血清miRNAs水平达到健康对照组血清miRNAs水平。复发和远端转移患者的血清miR-155、miR-200c和miR．210维持在一个较高的水平上或在降低后短时间内又再次升高。在化疗缓解良好的转移性肿瘤患者中，miR-200c和miR一210的再次升高比miR-155更为显著。与此相反，在化疗耐药型患者中，miR-155的

5、再次升高比miR-200c和miR．210显著。结论：本研究表明，结肠癌手术和化疗后再次升高或保持较高的血清miR-155水平是化疗耐药性的一个标志，而高和／或重新升高的miR-155、miR．200c和miR-210水平则预示了肿瘤的局部复发、远端转移和不良预后。关键词：结肠癌；miRNA；转移；化疗耐药；预后II万方数据第二部分miR-200c在结肠癌中的作用及相关分子机制研究背景：miR-200c的表达已被广泛报道在肿瘤组织和大肠癌患者的血清中升高，并已发现与预后较差相关。然而，miR-200c如何调节结肠癌细胞凋亡，存活，侵袭，转移以及肿瘤生长仍有

6、待阐明。目的：本研究旨在探讨了miR-200c在结肠癌发展的作用和相关机制。方法：通过实时PCR测定101结肠癌患者肿瘤组织及肿瘤周围组织中miR-200c的表达，沉默结肠癌HCT-116和HT-29细胞miR-200c的表达以对miR．200c的反义mRNA的腺病毒进行表达。Westernblot检测PTEN，p53的Serl5，PPl和蛋白水平的活化的caspase．3在HCT-116和HT-29细胞的表达作用。结果：miR-200c在结肠癌患者肿瘤组织的表达显著高于其癌旁组织。TNM分期，淋巴结转移和结肠癌的侵袭与miR-200c的表达升高显著相关。

7、沉默的miR-200c的表达显著诱导细胞凋亡，抑制长期生存，侵袭和转移，延迟异种移植肿瘤在HCT-116和HT．29肿瘤细胞中的生长。重要的是，沉默的miR-200c的表达可使Ara-C的治疗效果增强。沉默的miR-200c的表达的作用与PTEN蛋白和在HCT-116和HT-29细胞中PTEN蛋白表达的p53Serl5的磷酸化水平的上调相关。结论：miR-200c作为结肠癌的原癌基因通过调节肿瘤细胞凋亡、存活、侵袭和转移，以及通过抑制PTEN表达和p53磷酸化的调节肿瘤细胞的凋亡，存活，侵入和转移而发挥作用的。关键词：结肠癌；miR-200c；细胞凋亡；转

8、移；PTEN；P53；PPlIII万方数据Predictingth