中药小复方松友饮通过调控肝星状细胞抑制有纤维化背景肝癌的恶性潜能

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1、万方数据论文独创性声明本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文Oel象,了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确的声明并表示了谢意。作者签名：i=塑日期：论文使用授权声明h塑?!圣￡日姻x0参y问。嗡本人完全了解复旦大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此规定。E1期：兰耍姐毋万方数

2、据指导小组成员名单任正刚教授孙惠川教授邱双健教授王鲁教授刘彬彬副研究员万方数据目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．5前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯上．L第一部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯16第二部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26第三部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯72论文创新点⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．85发表的论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．86致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯87万方数据复旦大学博士论文中文摘要中药小复方“松友饮”通过调控肝星状细胞抑制有纤维化背景肝癌的恶性潜能摘要研究背景肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC，以下简称肝癌)，是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。其发病率在世界范围内呈上升趋势，且具很高复发率和死亡率。由于其侵袭性强和发展迅速，大多数肝癌患者在确诊时已近晚期，失去了手术根治机会。因此，超过70％的肝癌需要接受非根治性的治疗方法，如肝动脉栓塞化疗、索拉非尼治疗或系统性化疗，但收效甚微。尤为甚者，在我国肝癌多合并肝纤维化、肝硬化背景。研究发现，肝纤维化、肝硬化、肝

4、癌都是肝实质细胞与肝间质细胞相互作用的结果，这其中星状细胞(hepaticstellatecell，HSC)，作为肝间质细胞的主要组成，与炎症关系密切，受多种因素刺激，增殖活化，表达Q平滑肌肌动蛋白(Q—smoothmuscleactin，Q—SMA)并大量合成细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)，成为肝纤维化等慢性肝病细胞外基质和胶原产生的主要细胞来源，被认为是肝纤维化的中心环节。而伴随着HSC的激活、增殖，肌成纤维细胞(myofibroblast，MFB)的形成，以及与ECM共同构成的组织微环境可能促成了肝干细胞或肝

5、细胞向肝癌细胞的转化，并在肝癌的进一步增殖、侵袭、转移过程中发挥作用。如此，肝癌细胞和星状细胞间一定存在着密切的联系，而这种联系也许可成为肝癌治疗的又一靶点，即通过调节肝癌微环境中的星状细胞进而抑制肝癌。中医药抗纤维化和肿瘤治疗历史悠久，为我们发展有中国特色的抗肝癌研究提供了一条可探索之路。依托前人的经验和前期的研究基础，我们应用本所研制的含黄芪、丹参、山楂、鳖甲、枸杞五味成份的中药小复方“松友饮”，对有肝纤维化背景的裸鼠原位移植瘤施以干预，并重点通过研究其对于肝癌纤维化微环境中的星状细胞的作用，最终找到“松友饮’’抑制有肝纤维化背景肝癌恶性潜

6、能的可能机制。’目的：应用中药小复方“松友饮”(SYY)对有肝纤维化背景荷人肝癌裸鼠进行干预，试图证明“松友饮”通过对肝纤维化微环境中的肝星状细胞(HSC)发挥影响而抑制肝癌的恶性潜能，并进一步探索其可能的作用机制。万方数据复旦大学博士论文中文摘要方法：1、5—6周龄裸鼠30只，皮下注射四氯化碳(四氯化碳／橄榄油：50：50)，每周一次，每只裸鼠5u1／g，自注射第四周末开始，每隔两周颈椎脱臼法处死6只裸鼠，共计10周，动态观察肝脏大体标本变化，利用组织病理切片和免疫组化技术，对裸鼠纤维化程度进行鉴定。2、20只裸鼠随机平均分为4组，原位接种高

7、转移人肝癌细胞HCCLM3皮下瘤组织块，原位种瘤后3天，其中两组开始予以四氯化碳皮下注射(5ul／g／只／周)，另外两组予以同等剂量的生理盐水处理，同时，在上述两种处理方法下各有一组开始自由饮用sYY(29／Kg／日)，6周后全部裸鼠脱颈处死，观察肝脏变化及成瘤情况，提取肝组织作病理检查：5—6周龄裸鼠45只，随机均分为9组，4组作为实验组，4组作为对照组，1组作为观察组，实验组每组裸鼠皮下分别注射不同数量级的高转移人肝癌细胞HCCLM3(0．1m1)和人肝星状细胞LX2(0．1ml，1×105)的混合细胞共计0．2ml，对照组每组皮下注射相应

8、数量级的HCCLM3细胞(O．2m1)而不混合LX2，最后1组在皮下单独注射LX2细胞2×105(0．2m1)，12周后全部裸鼠脱颈处死，观察皮下成瘤