胃癌干细胞临床研究新进展

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1、胃癌干细胞临床研究新进展苏庆亮李玉明（导师）（滨州医学院附属医院胃肠外科山东滨州256603）【摘要】胃癌是我国常见的恶性肿瘤，死亡率位居第一。近年来，众多研究都表明干细胞在胃癌的发病机制中占有重要作用。木文对胃癌干细胞的存在、来源、标志物、耐药性及预后等方面的研究进展进行了综述。【关键词】胃癌干细胞研究进展【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）02-0118-02胃癌是我国常见的恶性肿瘤，死亡率位居第一，但发病机制至今尚不完全清楚。肿瘤干细胞是指肿瘤内能够致瘤的细胞，近年来，众多研究都表明干细胞在胃癌的发病机制中占有重要作用，也为治疗

2、提供了方向。木文对胃癌干细胞的存在、来源、标志物、耐药性以及预后等方面的研究进展综述如下。1.存在依据2010年，Gentles等⑴对4组共计1000余名的肿瘤患者的血液样木作对照研究，结果发现肿瘤干细胞的基因表达水平越高，预后则越差，第一次为肿瘤干细胞的存在提供了临床数据。在此之前，Takaishi等⑵就为肿瘤干细胞的存在提供了实验室数据，他们将在体外培养基中培养成功的人胃癌细胞系产牛的球状克隆种植入NOD/SCID小鼠的腹部皮下，几个月后鼠体内即形成胃癌移植瘤,充分说明胃癌细胞系中确实有肿瘤干细胞的存在。而且他们发现，球状克隆中CD+44CD+24细胞群能在体外培养形成球状克

3、隆，但CD-44CD-24细胞群则不能形成肿瘤，由此表明CD+44CD+24细胞群具备较强的致瘤能力。陈忠⑶对62例胃癌患者研究发现，Nanog基因在胃癌组织中的阳性表达率高于癌旁组织，因此考虑胃癌组织中可能含有表达Nanog水平的干细胞，且能够促进肿瘤的形成以及干细胞不断增殖，亦为胃癌组织中存在干细胞提供了临床依据。2.来源2.1胃成体干细胞学说：胃干细胞为一群位于胃腺体峡部的原始细胞,能够自我更新及不断增殖和分化，形成各种腺体细胞，具有维持组织内环境稳定的作用，当细胞分化异常吋常发生于干细胞水ToTatematsu等⑷研究认为，胃癌细胞包括胃表型细胞及肠表型细胞，两种细胞属于

4、同源转化，说明胃癌本身是一种因干细胞癌变而发生的干细胞疾病。Giannakis等⑸研究发现，位于胃腺体峡部的Dcamkll及Mapkl两种基因的阳性表达，极有可能就是胃干细胞。Bjerknes等⑹的研究为成年鼠的胃上皮细胞内存在干细胞提供了实验依据，他们对转基因小鼠的表达基因实施诱变，同吋对胃腺体上皮细胞作实验标记，最终发现标记过的大部分胃上皮细胞已经不具备转基因的功能，小鼠体内的单一突变细胞克隆扩增，进一步表明了胃成体干细胞的存在。2.2骨髓干细胞学说：骨髓干细胞也是成体干细胞的一种，与其他器官组织细胞遗传基础相同，亦具有同样的具有迁移和再生的能力，既可以通过增生分化形成造血干

5、细胞，又能够维持造血功能和淋巴系统的稳态[7],还能够满足其他组织器官的细胞更新需求⑻。Houghton等⑼建立半乳糖昔酶的转基因小鼠模型，以致死剂量进行放疗后，移植相同转基因小鼠的骨髓，追踪观察，标识的骨髓干细胞约20周后开始修复胃黏膜，并通过组织细胞的化生及增值而最终形成胃癌，该研究提示胃癌形成与骨髓造血干细胞之间密切相关，也为胃癌的靶向治疗提供了新的方向。2.3细胞融合：正常的生理发育中，细胞融合属于正常现象，但在病理情况下，病变细胞发生融合现象或融合失调，就会导致病变。近年逐渐形成了因为干细胞和肿瘤相关基因突变的细胞发生融合后，形成肿瘤起源细胞的学说。国内研究表明肿瘤细胞

6、有遗传融合的现象，尤其值得注意的是，肿瘤细胞与正常细胞融合后，较正常细胞之间融合后恶性度明显增加[10]o此外，成熟的终末分化细胞通过细胞融合可获得自我更新能力，而口增强了对致瘤因子的敏感性。3•标志物胃癌干细胞最理想的特异性标记物应仅在胃癌组织中表达，且具备干细胞的特性，尽管目前临床研究使用了CD44、CD24等作为表面标志物，但缺乏特异性，因此并不理想。2010年,Barker等［M］提出使用Lgr5+ve作为远端胃干细胞的标志物。Smith等［12］研究发现，胃癌干细胞表面的CD44可吸收细胞内部有抗氧化作用的物质，有助于癌细胞的增殖。陈忠等［10］通过对62例胃癌患者癌组

7、织中干细胞标志物Oct4、Nanog和ABCG2的水平检测，结果发现三种标志物在胃癌组织中的表达与分化程度有关，可用于诊断胃癌的新的表面标记物。3•耐药性胃癌治疗中，患者发生耐药常导致治疗难度加大，特别是出现多种药物耐药时。Jonker等［13］研究发现，Bcrpl/ABCG2以及Mdrla/lb的高表达是肿瘤干细胞的典型特征;而吴松浩等［14］研究表明，人胃癌细胞中存在大约4%左右的侧群细胞,细胞经过使用5■氟尿卩密咗治疗后，侧群细胞的比例明显增加；而体外正常培养条件下的侧群细