新的sca亚型候选基因的突变分析（三）

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1、原创性说明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其它人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其它单位的学位或证书而使用过的材料。与我工作的同志对本研究所作的贡献均己在论文中作了明确的说明。作者签名：盥日期：盟年上月』日学位论文版权使用授权书本入了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位

2、论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。-’{作者签名：：翌亟基导师签名：日期：竺坚年』月L图七年制学位论文第一章前言遗传性脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellarataxia，SCA)是一类具有高度临床和遗传异质性的神经系统退行性疾病，因病变多累及小脑及其联络纤维、脊髓和脑干故而得名。发病率为1"---5／10万。多于中青年起病(～般30岁左右)，临床上以慢性进行性小脑性共济失调为主要表现，可伴有其他神经功能异常，如：构音障碍、意自性震颤、眼置惩麻痹、锥体束征和(或)锥体井

3、系表现等，许多患者还律有其他系统异常，如视网膜色素变性、听力障碍、内分泌异常、骨骼畸形等。其病理改变主要表现为小脑、脑干和脊髓神经细胞变性脱失和胶质增生。SCA多数呈常染色体显性遗传，少数可呈散发病例。Harding根据临床表现，如有无眼肌麻痹、锥体外系表现、是否伴有视网膜色素变性等将SCA分为以下三型ul：ADCAI、ADCAII、At)CAm、其它，ADCA(AutosomalDominantCerebeUarAtaxia,ADCA)N日常染色体显性遗传性小脑性共济失调。1995年Rosenberg[21"．V．提了SCA基因分型的概念，将SCA分力SCA

4、I～30型。其中SCAl、SCA2、SCA3、SCA4、SCAl2、SCAl3、DRPLA等属于ADCAI；SCA7属于ADCAII；SCA5、SCA6、SCA8、SCAl0、SCAll、SCAl4等属于ADCA磁；SCAl3等属于其它。由于SCA具有明显的临床和遗传异质性，导致临床上分型困难，基因分型概念的弓

5、入则较好的解决了这个闯题。随着分子遗传学研究的进展，新的SCA亚型致病基因不断被定位和克隆，到圈前，呈常染色体显性遗传的已发现至少28秘SCA基因型(如表1．1)，其中18个SCA基因型的致病基因被克隆，包括删j、黝2、矧rD?、咒麟粥彳、艘豫Ⅳ2、翻

6、删埘、黝7、么弼獬OS、ATXNIO、PPp2R2B、敞NC3、班PRl、(诠{1N4、PRKcG、TBP、FGFl4及DRP乙A基因等罄Il霸。迄今发现的SCA致病基因的突变类型包括：(1)三核蕾酸重复动态突变：基因编码区(CAG)n及非编码区的(CTG)n的异常扩增[1,4,5,6,8,11,13,18,19】；(2)五核营酸重复动态突变【7】：毒#编码区I捻(ATTCT)n的异鬻扩增；0)点突变娑'3只1瓴1麓等。在已克隆的SCA各皿型中，SCAl、SCA2、SCA3／MJD、SCA6、SCA7、SCAl7以及DRPLA为致病基因编码区CAG三核菅酸异常

7、重复突变导致；SCA8、SCAl0、SCAl2分别与基因非翻译区或内含子的CTG，A竹CT，CAG异常重复有关；SCA4、SCA5、SeAl3、SCAl4、SCAl5、SCAl6、SCA27则分另《由PLEK王怒W、艘鄹蚧汜、慰孙璐、劂j、C!?侧、PRKCG和FGFl4基因点突变或缺失突变所致(如表1．1)。其中由CAG重复突变所导致共济失调占ADCA的60．90％【20J。由于遗传的奠基者效应(foundereffecO原因，各亚型在不阕匡家、种族或民族孛的分布有较大的差异。全世界范围来讲，常见的SCA亚型为SCAl、SCA2、SCA3、SCA6和SCA7

8、，其中最常见的是SCA3亚型1211。七年制学位论文第一章前言基前，对“CAG重复突交’’在SCA发病机制孛的作雳的研究成为热点，在已克隆的SCA亚型中，SCAl、SCA2、SCA3／MJD、SCA6、SCA7、SCAl7、齿状核红核苍白球路易氏体萎缩症(dentatorubro．pallidoluysianatrophy,DRPLA)等的致病基因编码区存在三核苷酸CAG的异常重复扩增，其编码的蛋白形成异常扩展的多聚谷氨酰胺(polyglutamine，PolyQ)肽链，孳

9、起蛋惫折叠错误、聚集，形成神经元核内包涵体(neuronalintranucleari

10、nclusions。NIIs)，并产生