基底细胞样乳腺癌及三阴性乳腺癌的临床病理特点及分子标记物分析

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1、山东大学硕士论文刖吾乳腺癌(Mammarycarcmoma)是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生与遗传、环境等因素密切相关，随着地理环境及种族的不同其发病率及类型也有明显的差异。北美、北欧是乳腺癌的高发地区，其发病率约为亚、非、拉美地区的4倍。我国虽是乳腺癌的低发地区，但其发病率正逐年上升，有资料统计显示，2005年我国女性乳腺癌发病率为24．8／10万，居各类癌症之首。并且自2000年至2005年，我国乳腺癌发病人数增加了38．5％，势头迅猛。我国城市女性乳腺癌发病率远远高于农村女性，可能与城市女性多晚婚晚育、且

2、生育次数少、哺乳时间短，以及生活节奏紊乱等所导致内分泌的紊乱有关。目前乳腺癌的发病率己由女性恶性肿瘤中的第2位跃居到首位，其死亡率高达40％以上，对妇女的健康构成了极大的威胁。乳腺癌是一大类异质性极高的肿瘤，长期以来，人们一直认为乳腺癌均来源于乳腺的腺上皮细胞，只表达腺上皮的标记物；但有人也观察到乳腺癌细胞可以表达肌上皮来源的标记物，并且预后多不良。近年来，随着分子生物学技术发展的突飞猛进和基因芯片的应用，人们根据乳腺癌基因表型的不同将其分为五型：即雌激素受体阳性／腔上皮A型(LuminalsubtypeA，ER

3、枷ER2一)，雌激素受体阳性／腔上皮B型(LuminalsubtypeB，ER+／HER2+)，正常乳腺表型(Normalbreast-likesubtype)，HER2过表达型(HER2over-expressionsubtype)以及基底细胞样型(Basal．1ikebreastcarciIlom钆BLBC)【11。其中，雌激素受体阳性／腔上皮型和HER2过表达型可分别表达雌激素受体(ER)和HER2，临床上已有针对这两种类型乳腺癌的靶向治疗药物，如三苯氧胺、芳香化酶抑制剂和赫赛汀等，其治疗效果已被广泛肯定。

4、BLBC是乳腺癌基因分型的一种亚型，其cDNA微列阵数据结果显示这种乳腺肿瘤的基因表达类型和集落都与表达基底／肌上皮的基因几乎完全一致。研究者们发现此类肿瘤多表达基底细胞角蛋白(CK)，并且还可以表达肌上皮相关蛋白以及其他可能与其发病机制及侵袭性生物学行为有关的标记物。目前的临床工作中常采用一组抗体来筛选和判断BLBC，即ER．HER2二联阴性，高分子CK和／或表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性12]。本实验即采用此种判定标准，利用四种抗体筛选出107例BLBC病例并观察其临床病理特点及分子标记物的表达。7山东

5、大学硕士论文同时，人们早已观察到某些乳腺癌ER、PR、HER2=种重要的标志物常同时为阴性，即三阴性乳腺癌(Triplenegativebreastcarcmoma，TNBC)，其临床特点与形态学特征与BLBC极其相似，均表现为组织学级别较高、发病年龄早、预后较差，无病生存率低，且与个别种族人群及伴有遗传性BRCAl基因突变的妇女中发病率较高相关。BLBC和TNBC这两个名词常被交换使用，因BLBC和TNBC均缺乏特异的靶点，所以至今仍未发现对其有效的靶向治疗方法。小窝蛋白．1(Caveolin．1)是小窝(Ca

6、veolae)的标志蛋白，小窝是一种存在于多种细胞表面非包被的细胞小囊／泡，小窝蛋I刍(caveolin)为小窝的主要组分，属于整合膜蛋白的一种。Caveolin．1FhGlenney等pJ发现，分子量21～24kD，长178aa，其编码基因定位于7q31．1，有3个外显子。Caveolin．1与细胞的恶性转化、增殖有关，并参与了肿瘤的侵袭、转移的过程，并可以通过src酪氨酸激酶途径进行信号传导。早先认为，Caveolin-1在乳腺癌发生中起到了抑癌基因的作用，其突变可以导致ERQ表达水平上调，与雌激素受体阳性／

7、腔上皮型乳腺癌的发生有关‘41。Socorro等【5】研究发现，Caveolin．1的扩增在BLBC@明显增高，推断其可能在肿瘤发展的过程中发挥了一定的作用。巢蛋白(Nestin)是一种最晚被识别并且最大的中间丝蛋白，其相对分子量为210000"-240000，在一级结构中含有307个氨基酸组成的保守核心区，其在胚胎早期神经上皮细胞中表达，而出生后表达即停止。最近，Li等【6】研究发现，Nestin可选择性的表达于乳腺的基底细胞及肌上皮细胞中，可能为BLBC的筛选提供了另一条新途径。综上所述，BLBC与TNBC均

8、为预后较差的乳腺肿瘤，具有独特的分子表型和临床病理特点，我们拟通过本实验来对山东地区乳腺癌病人中BLBC与TNBC所占比例及其临床病理特点及分子标记物进行进一步的研究，同时探讨两者之间的关系，为临床诊断和治疗提供依据。·8山东大学硕士论文实验材料与方法一、材料选取山东大学齐鲁医院病理科存档的2002-2007年上半年1539例乳腺癌病例(最大年龄86岁，最小年龄15岁，平