慢性乙型肝炎患者拉米夫定停药后疗效持久性研究

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1、山东大学硕士学位论文patientS、√horelapsedshouldbere吮ated淅ththemlcleosideanalogs、)v_hichmutationratesarelo、)l，er．KeywordsChronichepatitisB；LamiⅦdine；Durability；E恐ctiveness6山东大学硕士学位论文慢性乙型肝炎患者拉米夫定停药后疗效持久性的研究研究生李晓迎导师王磊教授．^_上一—JL_刖舌全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多达3．6亿，我国是HBV感染的高发

2、区，根据1992～1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查，人群HBsAg携带率达9．75％，约1．2亿人。其中慢性乙型肝炎患者约3000万人Ⅲ。慢性感染者中约50％～75％有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，而其中25％以上终将发展成为肝硬化及肝癌，是造成人群死亡的重要因素之一眩3。因此，探索慢性HBV感染者的治疗方法及评价治疗用药的效果，不仅是一个医学学术课题，而且也是较为重要的社会问题。HBV通过刺激宿主的免疫系统攻击受感染的肝细胞而引起肝损伤，由此引发肝脏的炎症和坏死，病毒的持续感染是肝炎慢性化

3、的主要原因，因此，针对病原学的抗病毒治疗是慢性乙型肝炎综合治疗的主要措施。近年来，乙型肝炎的抗病毒治疗有了较大进展，新药不断用于临床，明显改善了慢性HBV感染者的预后。拉米夫定作为第一个获批准的口服抗HBV药物，其问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程，标志着慢性乙型肝炎治疗进入核苷类似物治疗的时代，目前对拉米夫定的临床应用最广，临床研究也最多，。拉米夫定全称为2’，3’一双脱氧一3硫代胞嘧啶核苷。口服吸收后在细胞内经磷酸化后与脱氧胞嘧啶核苷竞争，进入合成的D1妣链，使其不能延伸而终止。这一过程不仅发生在

4、合成负股HBⅥ)NA的逆转录过程，同样也可在合成正股船VDNA的转录过程中。拉米夫定有效的抑制逆转录酶的活性，切断了HBVDNA的来源，使其不能组装新的病毒颗粒，导致HBV在肝内的循环感染过程终止。同时，在机体免疫清除作用下，感染肝细胞的数量不断减少，靶抗原的合成和表达减少，肝脏的炎症和坏死逐渐改善。拉米夫定于1999年在我国正式批准用于治疗慢性乙型肝炎。由于其给药方便、安全性好、适应症广，临床应用日益增多。但是由于拉米夫定只能抑制而不8山东大学硕士学位论文是杀灭乙型肝炎病毒，短期应用停药后病毒复制

5、仍可恢复，导致肝炎复发，故需长期用药；然而，随用药时间的延长，病毒的耐药变异逐步增加，导致疗效下降，甚至部分病人因肝功能恶化而死亡。正是由于这些问题的存在，拉米夫定治疗慢性HBV感染的合理疗程，如何提高疗效和减少耐药变异的措施等问题仍在不断探索中。自2001年以来我国先后制定或更新的《拉米夫定临床应用专家共识》和《慢性乙型肝炎防治指南》对临床医生合理、科学、正确使用拉米夫定起了重要作用。《2001～2004年拉米夫定临床应用专家共识》均规定拉米夫定疗程至少1年。治疗前HBeAg阳性的患者，治疗1年后

6、综合疗效达到完全应答者建议继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg和抗．HBe；仍完全应答可停药观察。治疗前HBeAg阳性者治疗1年后达到部分应答者，建议继续用药直至达到完全应答后，再继续用药6个月，期间每3个月1次复查ALT、HBVDNA、HBeAg和抗．HBe；仍持续完全应答可停药观察。治疗前HBeAg阳性者治疗1年时仍无应答时可停药观察，或改用其他有效的抗病毒治疗。治疗前HBeAg阴性(伴活跃HBVDNA复制)的慢性乙型肝炎患者，有治疗应答者疗程至少2年；对于完成1

7、年治疗仍无应答者可改／力日用其他有效治疗方案。在此基础上，根据国内广泛应用拉米夫定积累的丰富经验，并参照亚太肝病学会、欧洲肝病学会和美国肝病学会的共识和指南，结合最新的国际文献对共识进行了补充修订，2005年《慢性乙型肝炎防治指南》【3】对拉米夫定的用药疗程规定中更加强调腿eAg血清学转换的重要性，其中HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗1年时，如HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗．HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(

8、每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者疗程至少1年。当监测3次(每次至少间隔6个月)HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药。但是对达到停药标准后停药的病人，其疗效持久性如何国内外报道很少。本研究开始于6年前，停药标准均符合上述共识或指南之规定。本临床研究主要阐明以下问题：1、采用前瞻性研究探讨达到一定停药标准的HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎停药后拉米夫定疗效的