吡非尼酮抗心肌纤维化作用及机制研究

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1、分类号：R96学号：201300370054硕士学位论文吡非尼酮抗心肌纤维化作用及机制研究TheExperimentalStudyandUnderlyingMechanismofPirfenidoneonMyocardialFibrosis研究生姓名：康乐指导教师：金海珠高永林学科门类：农学专业名称：农产品加工及贮藏工程论文提交日期：2016年4月1日万方数据分类号：R96学号：201300370054硕士学位论文吡非尼酮抗心肌纤维化作用及机制研究TheExperimentalStudyandUnderlyingMechanismofPirfenidoneo

2、nMyocardialFibrosis研究生姓名：康乐指导教师：金海珠高永林学科门类：农学专业名称：农产品加工及贮藏工程论文提交日期：2016年4月1日万方数据烟台大学学位论文原创性声明和使用授权说明原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。论文作者签名：日期：年月日学位论文使用授权说明本人完全了解烟台大学关于收集、保存、使用学位论

3、文的规定，即：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并提供目录检索与阅览服务；学校可以采用影印、缩印、数字化或其它复制手段保存论文；在非保密的论文范围内，学校可以公布论文的部分或全部内容。（保密论文在解密后遵守此规定）论文作者签名：日期：年月日指导教师签名：日期：年月日万方数据摘要心肌纤维化（myocardialfibrosis,MF）是许多心血管疾病（如心肌梗死、高血压等）不断进展并最终导致心脏功能衰竭的一个重要病理改变。MF通常涉及肾素—血管紧张素—醛固酮系统（renin-angiotensin-aldoste

4、ronesysten,RAAS）、胶原生成降解系统、炎症反应、信号转导通路等多种机制。目前认为，MF与肾素—血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）有密切联系。ACE是RAS的核心酶，其酶解产物AngⅡ是目前公认的促心肌纤维化因素，也是RAS中最重要的效应因子。MF发生时，心肌局部交感神经活性增强，激活心脏RAS，通过ACE-AngⅡ-AT1R轴刺激心肌成纤维细胞（myofibroblasts,myoFbs）增生及胶原代谢的改变，引起心肌间质的重建，导致心肌间质纤维化。所以，RAS曾一度被认为是MF的“恶魔”。ACE2是ACE

5、同系物，但功能与ACE相反，其生理作用主要是通过ACE2-Ang1-7-Mas轴拮抗ACE-AngⅡ-AT1R轴生理活性。ACE2还可以分解AngⅡ，生成MF重要保护因子血管紧张素1-7（Angiotensin1-7，Ang1-7）。有研究表明，在MF大鼠心肌组织中AngⅡ与ACE表达增加，ACE2表达减少，当外源性给予ACE2或ACE2激动剂时，可降低ACE与AngⅡ表达，促进Ang1-7表达，并减轻MF病变。研究结果提示，ACE-AngⅡ-AT1R/ACE2-Ang1-7-Mas轴平衡失调可能是MF发生、发展的重要机制。然而，在MF发生过程中，这一平衡是

6、如何被打破的？有哪些通路参与其中？目前尚未见文献报道。最新研究报道，在肾小管上皮细胞与神经细胞中，AngⅡ通过AT1R/p38MAPK信号通路分别上调和下调ACE和ACE2表达。因此，我们推测，在MF发病过程中，AngⅡ可通过AT1R/p38MAPK信号通路分别促进ACE、抑制ACE2表达，继而影响ACE-AngⅡ-AT1R轴/ACE2-Ang1-7-Mas轴平衡。吡非尼酮（pirfenidone，PFD），为1970年合成的小分子化合物，最初的研究发现PFD具有抗炎作用，随着研究的进展，证实其在治疗肺、肾、心脏、皮肤等组织器官纤维化方面也有一定的作用。PF

7、D作为一种广谱抗纤维化药物，越来越受到人们的关注，然而对于其抗MF的机制研究尚未明确。本研究通过结扎左冠状动脉前降支构建MF大鼠模型，进行血流动力学检测、I万方数据观察心肌组织病理变化；测定心重指数、羟脯氨酸、MDA的大小；检测SOD、CAT的活力；Westernblot检测RAS及AT1R/p38MAPK信号通路相关蛋白的表达，同时采用PFD进行干预性治疗。探讨在MF发生过程中，AT1R/p38MAPK信号通路与RAS是否存在交互作用，以及PFD是否参与其中，并达到可以抑制MF发生的作用。通过研究结果，我们发现PFD可抑制MF，减轻MF大鼠的心肌细胞损伤程

8、度，对心肌细胞具有保护作用。同时PFD可降低AngⅡ