吡非尼酮阻断肝纤维化探究进展

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1、毗非尼酮阻断肝纤维化探究进展关键词毗非尼酮纤维化肝脏毗非尼酮阻断肝纤维化的机制抗氧化作用抑制脂质过氧化进程可以减轻纤维化程度。Giri等研究发现：毗非尼酮具有抗氧化活性，同时还能够抑制晶体硅所致细胞毒性反戍和脂质过氧化。他们采用电子自旋共振和电子捕获技术检测自由基，毗非尼酮与轻自由基的反应速率为1.63X1010m/秒，与已知的抗氧化剂坏血酸，符胱甘肽，半胱氨酸，叠氮化物及硫辛酸等作用相似。这两项实验均证实了毗非尼酮具有直接抗氧化活性，这可能也是其抗纤维化作用的重要机制之一。抗炎作用Tsuchiya等在大鼠70%肝切除后48小时，给予脂多糖1.5mg/kg静脉注射，并在LP

2、S注射前2.5小时和0.5小时给予毗非尼酮300mg/kg(助溶于0.5%竣甲基纤维素)口服。结果发现毗非尼酮可使大鼠生存率提高80%,同时可抑制LPS所致AST、ALT、LDH和总胆红素增高。组织病理学分析表明该药物能够抑制LPS介导的肝细胞坏死和凋亡，同时可抑制血清和肝脏中炎症细胞因子(TNF-a,IL-6,IL-B1,IFN-Y)和细胞因子介导的中性粒细胞化学趋化作用，减少中性粒细胞的肝脏浸润。EMSA分析发现毗非尼酮通过抑制LPS所致转录因子NF-Kap-paB激活，而具有抗炎作用。Nakazato等研究结果表明：毗非尼酮能够在蛋白水平抑制RAW264,7小鼠巨噬细

3、胞样细胞的TNF-ALPHA前炎症因子的表达，且其作用为非MAPK2,P38MAPK和JNK依赖的。KaiboriM等观察到毗非尼酮不仅可阻断IL—B1诱导的原代大鼠肝细胞产生中性粒细胞趋化物（cINC）和巨噬细胞炎性蛋白2,而且通过降低肝组织中性粒细胞浸润而阻断缺血再灌注损伤后内毒素导致的肝损伤程度。因此毗非尼酮具有显著抗炎作用，主要包括：降低血管通透性、减少中性粒细胞募集和炎症细胞集聚等。而这些作用主要与其務自由基清除作用、抑制炎症细胞因子TNF-q等表达等有关。比非尼酮通过抗炎作用阻断肝纤维化于早期阶段。抑制肝星状细胞增殖与活化DiSario等研究发现毗非尼酮能够抑制

4、PDGF介导的肝星形细胞HSC增殖，在浓度为luM时起效，lOOOuM时作用最强。该药物抑制PDGF介导的细胞增殖作用与PDGF受体自磷酸化、ERK1/2和PP70无关。而是通过抑制PDGF介导的Na+/H+交换器激活，后者参与PDGF介导的HSC增殖，此作用在1000uM浓度时最强。同时，毗非尼酮能够抑制PDGF介导的PKC活化。毗非尼酮可以抑制1ng/mlTGF-B,介导的I型胶原产生，100uM和1000uM浓度分别使其下降约54%和92%,同时可以使TGF-B,介导的细胞I前胶原mRNA表达减少。Tada等证实毗非尼酮可以抑制体外原代培养人星形细胞胶原的产生，并呈明

5、显的剂量依赖关系。这表明毗非尼酮的抗肝纤维化作用可能部分与其抑制HSC细胞胶原产生有关。最近，Amendariz-Borunda应用毗非尼酮(1200mg/日)治疗丙型肝炎肝硬化15例的小样本临床研究，疗程12周。治疗前后肝穿比较，53.3%患者肝脏炎症指数改善，30%Ishak肝纤维化分期降低，60%患者脂肪变性好转。然而，在毗非尼酮治疗原发性硬化性胆管炎(Psc)的临床试验中，24例HPC患者接受口服毗非尼酮治疗，2400mg/日，疗程1年。每3个月测定1次肝功能，包括ALP、AST和血清白蛋白等。在患者入选时和1年后分别进行MAYO危险评分、肝活检和内镜下胆管造影。在

6、治疗过程中及结束时,肝功能指标无显著改变。治疗结束时，炎症程度、纤维化、组织病理分级和胆管造影均无显著变化。83%的患者出现药物不良反应，但停用毗非尼酮后很快消失。该试验结果表明:毗非尼酮对HSC患者无明显治疗作用，而且不良反应较多。PF最常见的不良反应是恶心，近一半患者会出现该症状。其次为乏力，与剂量相关。再次是光过敏，停药后症状消失。讨论综上所述，毗非尼酮可阻断多种肝纤维化动物模型纤维化程度，表现为病理纤维化评分改善、组织胶原含量降低、ASiA阳性细胞减少等，同时伴有致纤维化因子TGF-B,表达下降、促进胶原降解的基质金属蛋白酶表达上调等。而细胞水平检测，毗非尼酮能够抑

7、制TGF-B1.PDGF等生长因子所致肝星状细胞增殖、胶原合成及ASMA表达，更说明了该药具有直接的抗纤维化活性。