伊潘立酮原料药合成新工艺研究

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1、ClassifiedIndex：R914．5UDC：661SecrecyRate：PublicizedUniversityCode：10082HebeiUniversityofScienceandTeclmologyDissertationfortheMasterDegreeCandidate：StudyofNewManufactureProcessofIloperidoneAPISupervisor：AssociateSupervisor：WangPanAsso．Prof．ShangZhenhuaAcademicDegreeApppliedfor：MasterofMedicineSpecia

2、lity：Employer：Dateof0ralExamination：MedicinalChemistryCollegeofChemical&PharmaceuticalEngineeringMay,2014河北科技大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：壬够夕矽／绎年5,q2J日⋯⋯：潮弘髟2014"年争月纠日河北科

3、技大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。口保密，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于杯保密。(请在以上方框内打“√”)学位论文作者签名：王矜刎／中年争月27日髟％日物叫孙年签尹瑙竹9矽蝴．矽摘要伊潘立酮是一种非典型抗精神病药物，属于苯并异噫唑类衍生物，与5．羟色胺和多巴胺D2、D3受体具有较高的亲和性，能很好的控制精神分裂症状。论文对目

4、前伊潘立酮合成路线进行优化，设计并通过试验获得一条操作简便，路线短，收率高，产品质量高，且污染物排放少，适合工业化生产的工艺路线，即以2，4．二氟苯基．4．哌啶基甲酮盐酸盐为起始原料，经立体选择性反应获得(z)．2，4．二氟苯基-4．哌啶基甲酮肟(2)，纯度在99．9％以上；香草酮和l，3．二溴丙烷反应获得中间体4．(3．溴丙基氧基)．3．甲氧基苯乙酮(6)，纯度在99．0％以上。在IV类溶剂(甲基异丙基甲酮，MIPK)q口经分子间Ⅳ-烃代反应和分子内环合反应获得目标产物，所得伊潘立酮经HPLC检测纯度达到99．9％以上，总收率为65％。论文分别合成了该原料药中所含有的6种有关物质，即：4一【

5、3．【4一(6．氟．1，2．苯并异嗯唑．3．基)．1．哌啶基】丙氧基】．3．甲氧基．Q．甲基苯甲醇(P88)、4一【3．【4一(6．氟．1，2．苯并异嗯唑．3．基)．1一哌啶基】丙氧基】一3．甲氧基苯甲酸(P95)、1，1’一【1，3-丙二基一双[氧代(3一甲氧基一4，1一亚苯基)】】双一乙酮(A)、(E)一2，4-二氟苯基．4一哌啶基甲酮肟(B)、1一【4一【3-[4一(6一乙氧基一l，2．苯并异曝唑．3．基)．1．哌啶基】丙氧基】-3一甲氧基苯基】乙酮(C)、1·(3一(4-乙酰基．2一甲氧基苯氧基)丙基)4．(6．氟．1，2一苯并异嗯唑．3．基)哌啶．．Ⅳ-氧化物(D)，6种有关物质结构

6、经红外谱图、核磁共振氢谱、碳谱及质谱确证。采用13种不同溶剂对伊潘立酮进行重结晶，所得晶体通过粉末衍射及DSC—TGA验证为同一晶型，在2e值约为7．10，10．10，11．80，12．60，14．20，17．20，17．40，18．20，19．0o，19．30，19．90，20．30，21．50，22．00，23．80，26．30，28．90，30．70，31．70，34．10等的位置对应有吸收峰；采用单晶衍射法证明：伊潘立酮分子中含氮六元环呈椅式构象，其他环近平面构象，分子不具有旋光活性。晶态下分子以范德华力维系其在空间的稳定排列。关键词伊潘立酮：抗精神病药物；合成：有关物质；晶型河北科技

7、大学硕士学位论文AbstractIloperridoneisanantipsychoticdrugbelongingtothechemicalclassofpiperidinyl—benzisoxazolederivatives．ItiscombinedwithdopamineD2、D3andserotonin(SHT9receptorantagonist,andusedinthetreatmen