去甲斑蝥素-聚乙二醇-聚已内酯嵌段共聚物胶束的研制

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1、南方医科大学2009级硕士学位论文去甲斑蝥素．聚乙二醇．聚已内酯嵌段共聚物胶束的研制Thestudyofnorcantharidin--loadedpoly(ethyleneglyc01)-poly(caprolactone)blockcopolymericmicelles课题来源：自选专业名称学位申请入指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员论文评阅人药剂学陈水钫陈建海教授潘仕荣教授吴传斌教授薛巍教授醉魏教搜雷林生教授刘世霆教授周长忍教授谭晓梅研究员2012年5月20日广州硕士学位论文去甲斑蝥素一聚乙

2、二醇一聚已内酯嵌段共聚物胶束的研制硕士研究生：陈水钫指导教师：陈建海教授摘要背景：由亲水端聚乙二醇(PEG)和疏水端聚己内酯(PCL)组成的两亲性嵌段共聚物材料聚乙二醇．聚已内酯(PEG．PCL)，由于具有生物相容性和可降解性的特点，备受人们的关注。在水中，PEG．PCL自组装形成含有疏水内核和亲水外核的胶束结构。聚合物胶束给药系统是近年来研究十分活跃的抗肿瘤给药系统。胶束既提供了一个疏水的内核作为药物储库，又提供了一个亲水的外膜以维持在水性环境中的稳定性。正是由于特殊的结构，胶束可以增加药物在体内

3、外的稳定性，增加疏水性药物的溶解性，并改善药物分子的传递性能。作为新型的药物传递系统，聚合物胶束还具备有其他诱人的性质，诸如具有良好的生物相容性，增加生物利用度等。由于胶束具有较小的粒径，因此它很容易通过“渗透和保留”(ERP)效应聚集在肿瘤组织，起到靶向作用，同时还能减轻对正常组织的毒副作用。本课题就是利用PEG．PCL两嵌段共聚物包载抗肿瘤药去甲斑蝥素(NCTD)。去甲斑蝥素是斑蝥素经去甲基结构改造而来的。斑蝥素是我国昆虫大斑蝥(mylabris)干燥虫体的有效成分。研究表明，去甲斑蝥素具有较强

4、的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广，对原发性肝癌，结肠癌，口腔癌，肺癌，卵巢癌及乳腺癌等均有效。去甲斑蝥素的抗肿瘤机制主要是抑制肿瘤细胞的增值，诱导细摘要胞凋亡以及阻止细胞迁移运动。但是，由于去甲斑蝥素水溶性差及对泌尿系统的刺激作用强，因此它的临床应用受到很大的限制。药物溶解度是影响药物释放和吸收的重要因素，然而去甲斑蝥素的溶解性并不让人乐观，在pH=6．0的水中溶解度仅为2．5mg／mL，当pH=9．5时，它的溶解度涨至9．5mg／mL。临床上，去甲斑蝥素通常以pH=9的钠盐注射于人体内，高的pH值是去甲斑

5、蝥素用于静脉注射产生强刺激性的重要因素。经结构改造后的去甲斑蝥素毒性虽然有所降低，但是对泌尿系统的刺激仍然存在，当用药剂量较大或长期用药后，由于药物在各组织器官分布广泛，对机体可产生明显的不良反应，这是限制了其在临床上应用的又一原因。因此应该把开发去甲斑蝥素的新剂型放在第一位，其目的在于改善药物的溶解性，降低毒性，增强疗效。本课题的目的在于制备去甲斑蝥素．聚乙二醇．聚已内酯的聚合物胶束并优化其工艺。通过透射电镜验证胶束结构的形成，并通过红外光谱验证药物被包载在胶束里核。检测聚合物的临界胶束浓度在于说

6、明胶束的耐稀释性。比较冻干品与去甲斑蝥素的稳定性。体外释放性能，体外抗肿瘤活性及体内抗肿瘤活性等研究是为了阐述载药胶束潜在的临床应用价值。第一部分：去甲斑蝥素．聚乙二醇．聚已内酯两嵌段共聚物胶柬的制备及工艺优化聚合物胶束的制备采用透析法和挥发透析法，用高效液相色谱(HPLC)测定药物浓度，析因设计优化制备工艺，以载药量，包封率和粒径的综合值(0D)作为考察指标。单因素考察结果表明制备方法，有机溶剂的种类以及药物与聚合物的投料比影响OD值的大小，因此将这三因素作为考察因素。析因设计结果表明：当制备方法

7、为挥发透析法，溶剂为四氢呋喃，投料比为0．0625：1时制得的聚合物胶束粒径为(95．6士10．1)nm，载药量为(6．0士0．3)％，包封率为(79．1+0．8)％，此时的OD值最大。硕士学位论文第二部分：表征PEG．PCL聚合物临界胶束浓度(CMC)的测定：采用荧光探针法测定PEG．PCL的CMC，制备一系列不同浓度的空白胶束溶液，分别加入相同量的芘，在发射波长393nm处，测定各样品在335nm和338nm处的激发光强度，以lgC为横坐标，1338／335为纵坐标作图，拐点处即为该聚合物的CM

8、C，实验得PEG．PCL的CMC为0．3x10"6mol·L～。当CMC达到10击级，胶束能够保持在体内外的稳定性，即使在体液的稀释中也能保持完整的结构。载药胶束和空白胶束粒径大小比较：用马尔文粒径测定仪测量在相同制备条件下制得的载药胶束和空白胶束的粒径大小。结果显示：空白胶束的粒径为(126．55+0．28)nm，载药胶束的粒径为(87．12_-k0．17)nm，显然，载药胶束的粒径反而小于空白胶束。药物进人胶束内核后与聚已内酯发生了范德华力，氢键等作用，空间被压缩