中缝核特异性敲除5-羟色胺对小鼠抑郁样行为及hpa轴活性的影响

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1、中国科学技术大学硕士学位论文UniverSityofScienceandTechnologyofChinaAdissertationformaster'sdegreeEffectsofRaphe—specificdeletionof5-hydroxytryptamineondepression-—likebehaviorsandHPAaxisactivityin哩竺生中国科学技术大学学位论文原创性声明本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰

2、写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：易秀壬签字日期：西∽6．fI中国科学技术大学学位论文授权使用声明作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入《中国学位论文全文数据库》等有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。保密的学位论文在解密后也遵守此规定。

3、臼公开口保密(——年)作者签名：：堕三：导师签名：签字日期：!!兰!!!!签字日期：摘要下丘脑．垂体．肾上腺轴(Hypotbalamic．pituitary-admmlaxis，HPAaxis)过度激活的应激假说和5．羟色胺(5．hydroxytryptamine，5-HT)缺乏为主的单胺类递质假说，是目前公认的两种抑郁症生物学发病机制学说。两者之间也存在联系，位于脑干中缝核的5．HT能神经元对促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin-ReleasingHorrmne，人体内称CRH，啮齿类动物称CRF)密集分布的脑区，

4、如下丘脑、海马、前额叶等均有广泛投射；位于HPA轴顶端的CRF也通过其受体(Cl心．R1、CRF．R2)对中缝核的5-HT能神经元实施不同的调节作用。为了进一步探究5-HT和HPA轴在抑郁症发病中的作用，我们分别研究了中缝核特异性敲除5．HT(Raphenuclei-specificconditionalknockout，CKO)小鼠在正常情况下和慢性束缚应激情况下抑郁样、焦虑样行为的变化及HPA轴活性和相关受体表达的改变。主要有以下的发现：1)糖水偏好实验结果显示CKO小鼠相对于野生型(WT)小鼠抑郁样行为增强，新奇抑制摄食实验结

5、果则显示CKO小鼠焦虑样行为减弱，其它行为学检测在两组之间并无显著性差异。与岍小鼠相比，CKO小鼠各个脑区中CRF的mRNA表达水平以及血液皮质酮的含量均无显著变化，表明HPA轴活性没有显著性改变。5-HT系统和HPA轴的相关受体的表达只有5HT2B，5HTlA，5HT6在下丘脑代偿性升高，其余无显著性改变。2)慢性束缚应激后，行为学检测发现5．HT的缺失不能导致抑郁，且产生抗焦虑效应。应激后CKO和WT小鼠的肾上腺指数没有显著性差异，敲除5-HT没有出现抑郁症病人常见的肾上腺肥大等病理症状。与WT小鼠相比，CKO小鼠CRF的mRN

6、A表达水平只在大脑皮层中有显著性上升，其它脑区则无显著性差异；二者血清中的皮质酮含量也没有显著性差异，表明HPA轴活性没有显著性改变。同时发现CKO小鼠下丘脑中的CRF．R1和5-HT2A受体mRNA水平明显降低，但在前额叶中显著性升高，提示中缝核5-HT对下丘脑和前额叶皮层的投射支配可能存在相反的调控，因此5．HT缺失对HPA轴活性的影响有限，导致应激后敲除小鼠与野生型小鼠的行为学表型没有显著差异。综上所述，中缝核5-HT的缺失在应激状况下并不能导致HPA轴活性的改变和抑郁样行为的产生。我们假设：一方面5-HT可以抑制前额叶CRF

7、神经元，另一方面可以兴奋下丘脑CRF神经元。5．HT缺失导致其两方面的作用均消失，机体Ⅷ)A轴活性达新的平衡，因此不产生抑郁相关行为的改变，进一步的实验将验证该假设，期望为抑郁症的发病机制研究提供新的视角。摘要关键词：5-羟色胺；促肾上腺皮质激素释放激素；慢性束缚应激；抑郁样行为；焦虑样行为IIABSTRACTTwopopularhypotheses，monoaminetheoryandstresshypothesis，havebeenproposedfortheunderlyingmechanismofdepression．The

8、formeroneemphasizeslackofmonoaminetransmittersincluding5-HTleadtodepression．Thelatteroneinsistshyperactivityofhypotha