修改稿livin研究进展

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1、凋亡抑制蛋白Livin研究进展（贵阳中医学院研究生）周东升综述郝新宝审校摘要:Livin为IAPs的成员之一，在人类多种肿瘤中高表达，其过表达可增加恶性肿瘤细胞的抗凋亡作用及耐药性。并且与肿瘤的监测、预后、复发有密切的关系。针对livin的抑制剂和生物免疫治疗正成为研究的热点。关键词:Livin；细胞凋亡；过表达；预后；肿瘤治疗细胞凋亡(apoptosis)是一种由基因控制的细胞自主性死亡方式，也可以叫细胞程序性死亡(Programmedcelldeath，PCD)；它是由膜受体和细胞浆蛋白所执行的一系列级联反应事件，Kerr等于1972年首次提出这个概念。恶性肿瘤是细胞增殖与凋亡失衡而产生

2、的病理产物，凋亡抑制是肿瘤发生的重要机制之一，凋亡基因的失控表达，凋亡通路的紊乱、凋亡抑制因子的过表达和促凋亡因子抑制都会导致肿瘤的发生与发展。所以在肿瘤的治疗过程中如何促进肿瘤细胞凋亡是一个重要的研究方向。凋亡抑制蛋白(Inhibitorofapoptosisprotein，IAP)近年来引起人们的关注。该家族有8个成员：即人类凋亡抑制蛋白1(HIAP-1)、人类凋亡抑制蛋白2（HIAP-2)、神经元凋亡抑制蛋白(NIAP)、X连接的凋亡抑制蛋白(XIAP)、ILP-2、布鲁斯（Bruce）、生存素(survivin)和Livin。越来越多的研究发现，Livin基因在恶性肿瘤的发生、发展、

3、转移、化疗耐药等方面起着重要的作用。为此，现就Livin基因的发现、结构、分布、作用机制及其与肿瘤关系作一综述。1Livin的发现Livin几乎同时被4个不同的实验小组在2000年所发现。Lin等[1]在人胎肾互补DNA文库中分离到该基因，故将其称为肾脏凋亡抑制蛋白(KidneyIAP，KIAP)。Vucic等[2]因该基因在人黑色素瘤细胞中高表达，称之为黑色素瘤凋亡抑制蛋白(ML-IAP)。Kasof等[3]将该基因命名为Livin。Ashhab等[4]进一步明确了此新基因有2个剪接异构体，分别命名为Livinα和Livinβ。为了避免名称混淆现将其统称为Livin。2Livin的结构及分

4、布特点人类的livin基因定位于染色体20ql3.3，全长46kb，包含7个外显子及6个内含子，Livin蛋白N端含一个杆状病毒凋亡抑制蛋白重复序列BIR（baculovirus4IAPreapeat）结构，C端含一个羧基端环指结构域（RING结构域），其转录产物因剪接方式不同有两种mRNA亚型Livinα和Livinβ，分别编码298和280个氨基酸的蛋白质，两者相差18个氨基酸。两者主要区别在第6号外显子区，livinβ比Livinα第6外显子5’端少54bp。RING结构域虽不直接参与抑制细胞凋亡作用，但研究发现其对Livin在细胞内的分布具有重要作用。Livin的BIR功能区是发挥抗

5、凋亡活性的主要结构，有4个Q螺旋和一个维护其三维结构稳定性的锌指结构组成。研究发现Livin在正常成人的大多数组织中均不表达或表达很低，但在胎儿的脑、肾和肝等组织中及大多数人类实体瘤细胞中高表达。Ashhab[4]等在脑、骨骼肌和外周血淋巴细胞中检测到Livinα低表达，而Livinβ在胎肾中高表达在心脏和脾脏中低表达，在成人肾脏中也仅仅呈现低水平的表达。Kasof[2]等发现Livin在细胞核中和细胞质内都有表达。Livin在乳腺癌细胞系中定位在细胞骨架。而HakhyunKa[5]等在胎盘组织中检测到Livin定位在细胞核中。3　Livin的作用机制3.1与Caspases的相互作用：Ca

6、spases(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶)蛋白是介导细胞凋亡的重要蛋白家族，多数凋亡刺激物必须通过Caspase蛋白的级联激活反应引起细胞凋亡[6-7]。细胞凋亡主要存在三条通路:死亡受体通路、线粒体通路和内质网通路，它们最终都通过Caspase起作用，因此可以说它是细胞凋亡的共同通路。Caspases蛋白有10多个家族成员。而Livin能与其中多个成员相互作用，抑制凋亡的执行过程。Livin主要通过其BIR区与Caspases结合后启动以阻断凋亡受体及以线粒体为基础的凋亡途径，从而抑制凋亡蛋白酶的活性。Kasof等[2]研究发现，Livin可与介导细胞凋亡的下游效应Caspases，即激活形式

7、的Caspase-3和Caspase-7结合，并抑制其活性。其中Livin与Caspase-3的结合能力最强，而与Caspase-7的结合能力相对较弱。同时，Livin也能与Caspase-9的酶原结合从而抑制Caspase-3和Caspase-7的蛋白酶解加工。Livin还可与未加工的或断裂形式的Caspase-9结合，抑制线粒体/细胞色素C、Apaf-1及dATP介导的Caspase-9激活作用。然而Na