livin在癌前病变中的研究进展

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1、Livin在癌前病变中的研究进展徐基祥熊霞(泸州医学院附属医院皮肤科四川泸州646000)癌前病变(precancerosis)是一矣比正常上皮组织更易发生癌变的疾病。细胞凋亡(apoptosis)是由多种因子介导的程序性细胞死亡，对机体或组织维持内环境的稳定和生物体的生长发育、生命周期、衰老死亡都有着重要的作用。凋亡抑制是肿瘤发生的重要因素，凋亡通路的紊乱、促凋亡因子的抑制、凋亡抑制因子过表达以及凋亡基因的表达失控等都会导致肿瘤的发生、发展。凋亡抑制蛋白IAPs(inhibitorofapop

2、tosisprotein，IAP)是一笑重要的抗细胞凋亡因子。Livin是lAPs家族中的成员，因其在肿瘤组织中的特异性高表达，近年来对Livin的研究不断增多，现对其与癌前病变相关性的研究进展作一综述。目前人类lAPs家族己发现NIAP、XIAP、clAPI、clAP2、Survivin、Apollon、ILP2和Livin共8个成员［1］，Livin是IAP家族的新成员，几乎同时被4个不同的实验小组从人类基因组cDNA文库中克隆获得，分别曾被命名为livin,KIAP(kidney-IAP)

3、和ML-IAP(melanomaIAP)［2-4］；Ashhab［5］等明确了该基因存在2个剪接变异体，分另ij为Livin-α和Livin-β，现通称其为Livin，目前这一命名已被较多学者所接受并沿用。1Livin的生物学特性1.1Livin基因及分子结构Livin基因定位于炎色体20ql3.3,全长4.6kb，包含7个外显子及6个内含子，基因转录产物mRNA长1.4kb,因其转录产物因剪接方式的不同有两种mRNA亚型，分别编码298个氨基酸(Livin-α

4、)及编码280个氨基酸的蛋白质(Livin-β)。Livin蛋白N端伍含一个凋亡抑制蛋白重复序列BIR结构域，C端含有一个锌指状结构的保守氨基酸序列称为RING结构域。两个亚型α、β的BIR和RING结构相似，只是β亚型在BIR和RING结构间缺少了18个氨基酸［5］。lAPs家族在结构上有很大的相似性，都具有一个约有70个氨基酸组成的特征性结构BIR结构域（因其结构与杆状病毒baculoviral相似而命名），BIR结构是含有2个或3个串联的含有cys

5、/his的IAP重复序列，核心含有大量的疏水结构。具有高度的保守性IAP蛋白一般包含1-3个BIR结构［1-5］。IAP抗凋亡的主要结构是BIR，其抗调亡功能远强于Bcl-2家族［6］。1.1Livin在人体各组织的分布Livin主要表达于细胞浆［5］。在成人正常组织中低表达或不表达，如表皮、淋巴、脾脏和黑色素细胞等中可探测到Livin的低表达；在胎盘、发育中的组织和一些癌组织或癌细胞株中高表达。而且Livin两种亚型Livin-α和Livin-β在人体内的表达分布存在-•

6、定的差异［7］。在胎儿组织器官中未见Livin-α表达，而Livin-β则在胎儿的肾中呈高度表达，在心、脾也可见低度表达；在成人与儿童的器官中，Livirvα在脑、骨骼肌及外周血淋巴细胞中呈低度表达。Livin-β在肾中呈低度表达，但Livin-α和Livin-β在心、肺、脾、胎盘及卵巢中均呈高度表达［8］。2Livin抗细胞凋亡的机制2.1Livin与caspases途径Caspases（半胱天冬酶）是细胞凋亡的核心酶，大多数刺

7、激物都是通过激活caspases蛋白的级联反成而引起凋亡的。Livin蛋白N端的竣基可以与介导细胞凋亡的下游效应caspase-3、-7直接结合，并导致caspases蛋白的失活和降解，从而抑制细胞凋亡的发生。在Fas-caspase-8诱导的死亡受体途径中，Livin直接抑制该途径中的核心酶caspase-3发挥作用。而在凋亡蛋白活化因子-l（apoptoticproteaseactivatingfactor-1,Apaf-1）作用的线粒体途径中，Livin还可与未加工的或断裂形式的Caspa

8、se-9结合，可抑制由Apaf-1、细胞色素C及dATP诱导Caspase-9激活作用。Livin与Caspase的结合抑制作用具有高度的特异性和亲和性，这有赖于其BIR结构域的完整，BIR结构域内单个氨基酸的突变即可导致livin与Caspase的结合作用及livin抗细胞凋亡作用的明显降低甚至完全丧失［9】。总之，Livin对caspase家族的作用主要是通过抑制下游的效疲caspases活性来实现其抑制凋亡功能的。2.2Livin与JNKI信号传导途径研究发现［10］，Livin可激活MA