fak在ccl4诱导大鼠肝纤维化和自发逆转肝组织中的动态表达及其与在体肝星状细胞增殖的关系

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3、il吨、“．h一一。一。河北医科大学研究生学位论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生繇嘭导师签章：枷嵫年月＼日目录愀剃二Y2397838中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．5研究论文FAK在CCl4诱导大鼠肝纤维化和自发逆转肝组织中的动态

4、表达及其与在体肝星状细胞增殖的关系前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．9日!J舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯11结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·40结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

5、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·43参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯44综述肝纤维化发生机制研究新进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“46致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·54个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯55中文摘要FAK在CCl4诱导大鼠肝纤维化和自发逆转肝组织中的动态表达及其与在体肝星状细胞增殖的关系摘要肝纤维化(hepaticfibrosis，HF)是肝脏对各种慢性损伤产生的一种修复反应，

6、其主要病理特征是细胞外间质(extraceUularmatrix，ECM)在肝组织内的过度合成和异常沉积。当肝脏受到慢性损伤时，纤维组织生成，损伤因素若不及时去除，纤维组织则持续性增生，最终形成肝硬化。肝纤维化是肝硬化发展的必经途径，肝纤维化是可逆的，而肝硬化则难以逆转。因此，研究肝纤维化的发病机制，从而阻断甚至逆转肝纤维化至关重要。肝星状细胞(hepaticstellatecells，HSCs)又称Ito细胞、储脂细胞、窦状隙周围细胞，位于窦周Disse间隙和肝细胞间窝内。正常情况下，HSCs

7、处于静止状态，而当炎症、损伤等因素刺激时，HSCs被激活，产生大量以胶原为主的ECM成分和各种细胞因子。HSCs是肝脏纤维组织生成的主要细胞，其活化、增殖和迁移可以启动整个肝纤维化过程，是肝纤维化发生、发展的中心环节。0【一平滑肌肌动蛋白(alpha-smoothmuscleactin，仅．SMA)是HSCs一个激活标志物，正常肝脏中除了血管壁平滑肌细胞有少量表达外，其他肝脏细胞均无仅．SMA表达。HSCs活化后难以恢复静止状态，肝脏主要通过细胞凋亡机制来去除活化HSCs，而这恰是肝纤维化发生逆

8、转的关键所在。因此，如何抑制HSCs活化和增殖成为逆转肝纤维化的重要策略。黏着斑激酶(focaladhesionkinase，FAK)是一种非受体胞质酪氨酸激酶，处于整合素和生长因子等多种信号传导通路的交汇点，其缺失或表达异常与多种肿瘤的发生发展密切相关。近年来，对FAK的研究已从肿瘤领域逐渐延伸至纤维化领域。在前期研究中，我们发现在胆总管结j：L(bileductligation，BDL)大鼠肝纤维化模型中，FAK与在体大鼠HSCs活化和增殖呈正相关。而FAK在肝纤维化逆转中的表达改变尚未见报

9、道。目的：旨在阐明FAK在肝纤维化发展以及自发逆转过程中的动态表达，并探讨其动态表达与HSCs活化、增殖的关系，从而为寻求有效预防和逆转肝纤维化的新方法提供实验依据及理论基础。中文摘要方法：①72只健康成年雄性Wistar大鼠，随机分为模型组(24只)、逆转组(24只)和对照组(24只)，采用四肢轮流皮下注射40％CCl4橄榄油溶液(2m卜埏～，每周2次)共5周，建立大鼠肝纤维化模型，成功建立动物模型后，停止应用CCl4并正常饲养5周，建立肝纤维化的白发逆转模型，正常大鼠作为对照组，造模过程中无