终纹床核内源性neuregulin对焦虑样行为的调节

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1、南方医科大学硕士学位论文终纹床核内源性Neuregulin对焦虑样行为的调节姓名：张杰申请学位级别：硕士专业：神经生物学指导教师：高天明20110610硕士学位论文lIYlllllllll99lllllllllllllll17llll1111111111117Ⅲ6Y19971终纹床核内源。M：Neuregulin对焦虑样行为的调节硕士研究生：张杰指导教师：高天明教授摘要焦虑性神经症(anxietyneurosis)，简称焦虑症，是指以广泛和持续性的焦虑或反复发作的惊恐不安为主要特征的神经症性障碍，

2、患者的焦虑与惊恐并非由实际威胁或危险所引起，或其紧张不安与惊恐程度与现实处境不相称。根据其临床症状和病理特点，焦虑症主要可分为广泛性焦虑症(generalizedanxietydisorder,GAD)和惊恐障碍两种类型，其中以GAD最为常见。流行病学研究表明，在成年人群中，GAD的终身患病率高达4．1％～6．6％。随着现代社会工作生活节奏的加快、人们心理压力的增加，焦虑症的发病率呈逐年上升的趋势。因此，焦虑症已引起了越来越多的人重视并已成为神经科学研究的热点之一。目前虽然虽已有众多有效的药物或心

3、理救助等治疗焦虑症的方法，如临床上常用的苯二氮卓类、抗抑郁药、丁螺环酮、Q．肾上腺素能受体阻滞剂等都具有较好的疗效，但因这些药物均具有不同程度的成瘾性、耐药性及戒断反应等不良反应，从而大大限制了治疗的效果。此外，虽然目前有关焦虑症的假说很多，如乳酸盐假说、神经递质(氨基酸类、单胺类、神经肽类等)假说、神经内分泌假说和免疫假说等等，但迄今为止，其病因及发病机制尚未阐明。最近的研究表明，中枢去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、中文摘要五羟色胺(5．hy

4、droxytryptamine，5．HT)和Y一氨基丁酸(gama-aminobutyricacid，GABA)等四种神经递质系统可能与焦虑症发病机制有关。其中GABA是研究最为广泛的神经递质，它是中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，主要存在于中间神经元中，可介导大约30％一40％神经元的传导功能，并通过与其特异性受体相互作用发挥重要的生理活性，是大脑中枢里控制情绪的边缘系统。另外，GABA通过在脑内不同部位相互作用，借助于cAMP和钙离子在亚细胞水平整合，引起脑和躯体各部位功能的不同变化，最终产

5、生焦虑症的各种临床表现。Neuregulin(NRG)是一类隶属于营养因子家族的多肽因子，其由NRG基因编码产物的选择性剪切体所组成。在NRG的多种异构体当中(NRG1．4)，对NRGl的研究最为广泛。NRGl通过ErbB受体酪氨酸激酶起作用，ErbB受体同样具有多种异构体(ErbBl．4)。其中ErbB4在脑内高表达，并与NRGl结合后可激活其酪氨酸激酶的活性。NRGl一ErbB4信号通路在神经系统的发育中发挥着重要的作用，与众多由神经发育异常所导致的精神类疾病密切相关。同时它还参与了神经细胞的

6、分化、神经元的迁移、神经突起的外向性生长和突触的形成等多个神经发育过程。最近的研究表明，ErbB4受体存在于GABA能神经元的突触前末梢，NRGl可通过激活突触前的ErbB4受体增强活动依赖的GABA释放。终纹床核(bednucleusofstriaterminalis，BNST)是边缘系统重要结构之一，是大脑中枢系统情绪情感调节环路中各成员的中继站，内含有大量的NRGl．ErbB4系统成员以及丰富的GABA能神经元，并在焦虑症的发病过程中发挥着极为重要的作用。此外，BNST和杏仁核有十分类似的传

7、入和传出联系，它们均接受来自杏仁基底外侧核的被处理过的感觉信息，而且都投射到参与介导恐惧和焦虑的特异性症状和体征的下丘脑和脑干等部位。有研究表明，损害杏仁核可以完全阻断刺激特异性的恐惧，但对焦虑或敏感状态及非条件性焦虑效应无影响；而损害BNST则显著减弱焦虑或敏感以及非条件性焦虑效应，但不影响刺激特异性恐惧。因此，BNST可能是负责处理类似焦虑信号的脑区。还研究发现，BNST的功能是由核团内GABA能神经元调节的，向BNST内微量注射蝇蕈碱硕士学位论文(GABAA受体激动剂)能够减少大鼠暴露于捕食

8、者气味时的不动时间。鉴于以上证据，我们认为BNST是参与焦虑样行为的重要核团，希望通过对BNST内GABA能神经网络变化的研究，为揭示焦虑症的发生机制奠定基础，为焦虑症的防治提供理论基础和新的治疗靶点。我们使用10％水合氯醛将小鼠麻醉后固定于立体定位注射仪上，然后按照终纹床核定位位置(前囟后1．8mm，矢状缝旁0．4mm，脑表面下4．6mm)向大脑中埋入一端连有塑料软管的不锈钢导管，并使用增强型玻璃离子水门汀将导管固定于小鼠脑表面。待动物恢复一周后，使用微量进样器插入不锈钢导管内并