神经退行性疾病相关蛋白alpha-synuclein和严重抑郁症相关蛋白dcnp1的功能研究

《神经退行性疾病相关蛋白alpha-synuclein和严重抑郁症相关蛋白dcnp1的功能研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、中国科学技术大学博士学位论文神经退行性疾病相关蛋白Alpha-synuclein和严重抑郁症相关蛋白DCNP1的功能研究姓名：刘超申请学位级别：博士专业：神经生物学指导教师：王光辉20070401中国科学技术大学学位论文相关声明本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。本人授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和

2、借阅，可以将学位论文编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位论文在解密后也遵守此规定。作者签名年中国科学技术大学博士学位论文刘超缩略词a-syn争驴DADAPIDCDCNPlDLBDh厄MEGFPhLBSLNSMDMSANACNCSNLSNP枷PBSPCRPDSDSSNcUbUPS缩略词alpha-synucleinbeta-synueleindopamine4f，6-diamidino·2-phenylindoledendriticcellsdendriticceHnuclearproteinldcmemiawithLB

3、Dulbccco’SmodifiedEagle’SmediumenhancedgreenfluorescentproteinhourLewybodiesLewyneuritesmajordepressionmultiplesystematrophynon-arnyloidcomponentnewborncalfserumnuclearlocalizationsignalnonidctp-40phosphatebufferedsali／lepolymerase矗IainreactionParkinsondiseasesodiumdodeeylsulfatesubstant

4、ianigraparscompaetaubiquitinproteasomesystem中国科学技术大学博士学位论文刘超第一部分Alpha-synuclein的磷酸化促进泛素化蛋白聚集B蝴IPhosphorylationofAlpha·synueleinContributestoAggregationofUbiquitinatedProteins2中国科学技术大学博士学位论文刘超第一部分中文摘要帕金森病(Parkinsondisease，PD)是最常见的神经退行性运动障碍疾病，其病理上以多巴胺神经元的丢失和黑质致密部存活神经元胞质内包含体．路易小体(tewybodies

5、,LBs)为特征，并伴有营养缺陷型神经突一路易神经突(Lewyneuritis，LNs)。虽然围绕路易小体的研究有很多，但是对其生成的机制仍不甚清楚。Alpha-synuclein(a-syn)和泛素(Ub)是路易小体和路易神经突的主要蛋白成分。a-SYN是被鉴定的第一个PD致病基因。a-SYN基因与PD相关的三种突变促成少见的家族型PD发生。在PD、路易小体痴呆(dementiawithLBs，DLB)、多系统萎缩(multiplesystematrophy，MSA)和青年发病的神经轴性营养不良(juvenileonsetneuroaxonaldysla'ophy)中

6、均发现a-syn的沉积。这些疾病被称为synucldn病，提示a-syn可能在这些神经退行性疾病中起共同的作用。在synuelein病病人脑组织以及转基因动物中，a-syn的129位丝氨酸(S129)受到广泛地选择性地磷酸化。该磷酸化是a-syn的毒性作用的关键，并引导a-syn的泛素化。路易小体中几乎90％的c【_-syn的129位丝氨酸(St29)被磷酸化，但129位丝氨酸磷酸化的ot-syla在路易小体形成中的作用机制仍不清楚。我们将aoSyn的129位丝氨酸突变为天冬氨酸构建了模拟129位丝氨酸持久磷酸化状态的a-syn突变体(S129D)。当和泛素共同表达于N

7、eur02a细胞后，相比对照载体和野生型aosyn(wT)，S129D促成更多泛素结合物，并导致胞质泛素化包含体的形成。而与63位赖氨酸突变的泛素共表达时，S129D-a-syn不再促进泛素结合物和形成泛素包含体。在去血清和双氧水处理的neur02a细胞中，S129D-ct-syn比野生型cL-syn形成更多胞质和神经突内的聚集。这些结果提示129位丝氨酸磷酸化的a-syn可能通过促进泛素63位赖氨酸链接物和自身聚集的形成参与帕金森病以及其它相关疾病中路易小体的形成。关键词：帕金森病；路易小体；路易神经突：a-syn：泛素±曼型兰茎查盔兰