氟西汀对大鼠海马抑制性神经系统的调节

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1、中国讲学技赤大学博士学位论文固论文题目氟西汀对大鼠海马作者姓名学科专业导师姓名完成时间抑制性神经系统的调节神经生物学徐天乐教授周江宁赦授二oo八年八月摘要氟西汀是一种五羟色胺重摄取抑制剂，目前被广泛应用于抑郁症的治疗。然而它的抗抑郁机制至今仍未完全清楚。以前的研究发现抑郁症患者和动物模型脑内的GABA浓度水平会出现明显的下调，使用抗抑郁药包括氟西汀治疗后GABA浓度的下调能得以明显的恢复。同时，大量研究表明GABA能激动剂具有很好的抗抑郁效应。这就引出了抑郁症的GABA能假说。该假说认为抑郁症的产生与

2、脑内GABA浓度的下调有关，通过恢复GABA浓度水平可以起到一定的治疗作用。然而，此前的研究都没直接检测氟西汀对GABA的神经突触释放的影响。尽管氟西汀是目前临床上应用非常广泛的抗抑郁药，但它也会产生很多副作用。高浓度的氟西汀治疗呵伴发惊厥反应，同时在临床治疗浓度下也会引起惊厥反应。这利嗡0作用的产生机制一直少有研究。尽管氟西汀可以显著增强GABA受体的活性和抑制NMDA受体的活性，但这些调节都无法解释惊厥反应产生的原因。而甘氨酸受体作为脑内的一种介导抑制性活性的重要受体，却一直未被当作潜在的作用靶点

3、进行研究。本文主要应用全细胞膜片钳的技术，研究氟西汀对大鼠海马抑制性神经系统的调节，包括对GABA能突触传递和突触后甘氨酸受体的调节，以期能在一定程度上解释氟西汀在治疗过程中产生的抗抑郁效应及其副作用一惊厥反应。1．氟西汀增强大鼠海马神经元GABA能抑制性突触后电流在此项研究中，我们研究了氟函汀对GABA能抑制性突触传递的调节。我们发现，自发抑制性突触后电流可以被10¨Mbicuculline完全抑制，说明这些记录到的电流都是GABA能电流。30laM氟西汀可逆的增强GABA能抑制性突触后电流。氟西汀

4、对抑制性突触后电流的幅度和频率的增强作用具有浓度依赖性，其半效增强浓度分别为lO．96和14．26)aM。TTX不影响氟西汀对GABA能抑制性突出后电流的增强效应，提示这种增强作用不依赖于突触前的动作电位。同时，5．HT2受体的选择性抑制剂ritanserin(5laM)也不影响氟西汀对微小抑制性突触后电流的增强效应。综上所述，氟西汀可以显著增强GABA能神经递摘要质传递，这种增强不依赖于突触前动作电位以及它对5．HT2受体活性的调节。氟西汀的增强作用可能代偿抑郁症过程中海马组织GABA递质的缺失，并

5、在一定程度上参与它的抗抑郁作用。2．氟西汀抑制大鼠海马神经元甘氨酸受体的活性在此项研究q，，我们检测了氟西汀对甘氨酸受体活性的调节。我们发现氟西汀及其活性代谢产物去甲氟西汀可以显著抑制培养的大鼠海马神经元中甘氨酸诱导的电流。这种抑制效应具有浓度依赖性和非电压依赖性。氟西汀可以使得甘氨酸的浓度效应曲线右移，但不影响甘氨酸诱发的最大电流。Lineweaver-Burk和Schild拟合分析都提示这种调节属于竞争性抑制。在利用picrotoxin选择性抑制同聚体甘氨酸受体活性后，氟西汀的抑制幅度能得到显著的

6、增强。在瞬时转染的HEK293T上，氟西汀显著抑带lJot213异聚体甘氨酸受体介导的电流，但不影响仪2同聚体甘氨酸受体的电流。这些结果提示氟西汀是甘氨酸受体的竞争性和亚型选择性抑制剂，这可能一定程度上解释了它导致惊厥反应的机制。关键词：抗抑郁药；GABA能假说；全细胞膜片钳技术；惊厥反应；竞争抑制；亚型选择性AbstractFluoxetineisaselectiveserotoninreuptakeinhibitorwidelyusedfortreatingdepression．However,i

7、tsunderlyingmechanismremainslargelyunknown．AlteredGABAergicfunctionisevidentindepressedpatientsandanimalmodelsofdepression，whichcouldbenormalizedbytreatmentofantidepressantsincludingfluoxetine．Also，itiswell—knownthatGABAagonistshaveantidepressanteffects

8、．AlthoughfluoxetinewasfoundtonormalizetheGABAdeficitduringdepression，theGABAconcentrationmeasuredinthesestudiesdidnotreflectthesynapticGABAconcen．tration．TheeffectsoffluoxetineonGABAergicsynapticneurotransmissionremainpoorlyinves