骨髓增生异常综合征全基因组测序和基因突变谱预后分析

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2、ndscapeofCD34+HematopoieticCellsinMyelodysplasticSyndromeandGeneMutationProfilesasPrognosticMarkers研究生：徐岚学号：0107209058学科(专业)：内科学指导教师：陈赛娟研究员导师组成员：陈竺研究员韩泽广研究员宋怀东研究员糜坚青主任答辩日期：2014年5月资助基金项目：国家重点基础研究发展计划(973计划)(2013CB966800)研究方向：血液系统疾病基因组学研究申请学位级别：博士培养单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学博士学位论文上海交通大学学位论文原创性声明本人

3、郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存

4、和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密口。(请在以上方框内打“4”)学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日上海交通大学博士学位论文骨髓增生异常综合征全基因组测序和基因突变谱预后分析中文摘要骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)是一组起源于造血干／祖细胞的高度异质性疾病，具有向急性白血病转化的高风险。我们应用高通量二代测序技术，对8例难治性贫血伴原始细胞增多型(Refractoryanemiawithexcessblasts，RAEB)患者的CD34+造血干／祖细胞进行了全基因组测序。结果我们一

5、共获得105个体细胞突变和96个突变基因，ASXLl、STAG2、丁E丁2和TP53等4个基因具有重现性。碱基突变谱的分析显示，MDS与AML具有相同的碱基置换、单碱基和三联碱基突变模式，为RAEB是“白血病前期”这一理论提供了直接客观的依据。克隆分析的结果显示6例RAEB患者存在主克隆和亚克隆峰，而且90．6％的突变基因都存在于主克隆中。当我们研究致病克隆在CD34+以及CD34’细胞中的突变频率时，发现在5例RAEB患者中，部分或全部存在于CD34+细胞中的突变并没有随细胞分化至下游成熟阶段，显示出MDS造血干／祖细胞增殖和分化的异质性。在扩大样本的研究中，我们分析了39个MD

6、S分子标志基因在196例各类型MDS患者中的基因突变谱，至少检测到1个突变的患者占74．6％(145／196)，突变比例在RAEB中远高于RCMD(91．0％VS．55．8％)，反映了RAEB具有较高的突变负荷，可能是RAEB患者临床预后差的一个重要原因。在与AML突变谱的比较中，我们发现MDS患者中，KRAS／NRAS、凡丁3和KIT等活化信号分子以及NPMl、IDHl／IDH2的突变率远低于AML，而剪接体基因家族的突变率明显高上海交通大学博士学位论文于AML，揭示了两者在基因突变谱之间的异同点。最后，我们发现分子标志基因的突变具有临床预后价值，在此基础上，我们建立了依据分子标

7、志(M—based)和IPSS．R．M两个预后分层体系，为临床诊断和分层治疗提供了新的依据。关键词：骨髓增生异常综合征，全基因组测序，CD34+细胞，预后；上海交通大学博士学位论文GenomicLandscapeofCD34+HematopoieticCellsinMyeIodySpIaStiCSyndromeandGeneMutationProfilesasPrognosticMarkersAbstractMyeIodyspIasticsyndrome(MDS)in