肥厚型心肌病相关线粒体16s rrna2336tc新突变鉴定及其致病机制研究

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1、万方数据分类号：Q343．1+2密级：≥：j、单位代号：!Q墨圣墨学号：¨111QZQQ墨博士学位论文⑧中文论文题目：堡厘型!塑丛痘担差缝趋体里鱼苎!壁盥△垄兰3鱼!三￡堑塞变鉴定区甚堑痘扭剑研究英文论文题目：—The—identificationandpathogenicmechanismofthenovelmitochondrial16SrI矾A2336T>Cmuta—ti—on提交日期至Q!璺生Q垒月至至旦⑧万方数据llIIllIIllIlllllllIIllllY266591216SrRNA2336T>鬻鉴定区甚堑痘扭剑研究论文作者签名：塞。垫酶指导教师签名：论文评

2、阅人1：评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：委员5：⑧万方数据Author’Ssignature：^●·SUpervISOr7SSlgnature：Thesisreviewer1：Thesisreviewer2：Thesisreviewer3：Thesisreviewer4：Thesisreviewer5：Chair：Committeman1：Committeman2：Committeman3：Committeman4：Dateoforaldefense：2014．06．0——6出盎㈣姗幽㈦幽删幽型蓄I差基I丝业墨{1．蓦

3、I盟霎I当万方数据浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝婆盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：掉绛签字吼列午年‘月17日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝鎏盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝姿盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据

4、库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：采杠砰签字日期．刈午年‘月f]日导师签名：法牛I签字日期．跏忙多月夕日万方数据浙江大学博士学位论文致谢本论文的研究工作与撰写均是在导师严庆丰教授悉心指导下完成。科研方面，导师治学严谨、循循善诱，为偶尔处于迷途中的我指明方向；生活方面，导师平易近人，真切的关怀与照顾使我体会到家的温暖。毕业之际，我向我最敬爱的导师表示由衷的感谢。感谢管敏鑫老师对课题研究提供的指导与帮助。感谢杨小杭老师、邵建忠老师、项黎新老师、杨万喜老师、余路阳老师和蒋萍萍老师在实验中

5、提供的便利与帮助。感谢浙江大学医学院附属第一医院心内科刘忠主任医师提供的临床研究材料和资料，及临床数据分析方面的指导。感谢浙江省肿瘤研究所钱丽娟老师、苏丹老师在患者特异性淋巴细胞系构建过程中提供的便利、指导与帮助。感谢实验室的戴宇、汪伟、何向宇、朱晓宇、周启银、于酷、沈瑶瑶、龚莎莎、王学翔、李施施、张碹、范明杰、杨伟、李丹、潘华晔、陈思远和谢大江等在实验中提供的帮助和支持，感谢你们与我共度的美好时光。感谢我的男友，感谢你一直陪在我的身边；感谢我的家人，感谢你们无条件的支持与理解。万方数据浙江大学博士学位论文摘要肥厚型心肌病(Hypertrophiccardiomyopath

6、y，HCM)是一种以左心室及室间隔不对称肥厚为基本特征的原发性心肌病，其发病率约为0．2％，是青少年及运动员心源性猝死(SCD)的主要原因。本研究筛选到一个具有母系遗传特征的肥厚型心肌病家系。该家系所有母系成员(4／4)均患病，二维超声心动图(ECHO)检测显示其最大左心室壁厚度(MLVWT)从26．8mm至46．6mm，室间隔厚度／左心室后壁厚度(IVS／LPW)从2．86到3．99，具有典型的肥厚型心肌病特征。该家系母系成员同时伴有完全性房室传导阻滞(AVB)，先证者还出现左心室重构，导致肥厚型心肌病向扩张型心肌病(DCM)转化。通过对该家系母系成员的线粒体DNA(mi

7、tochondrialDNA，mtDNA)进行全序列PCR扩增并测序，发现了一个新的16SrRNA2336T>C突变。该突变进化保守性指数高达94．1％，不存在于2704个对照个体(1-alp：／／www．genpat．uu．se／mtDB)和350个正常汉族人群中。2336T>C突变破坏了16SrRNA第1II结构域茎环结构处的2336U-2438A碱基配对，可能影响16SrRNA的二级结构稳定性。通过构建患者特异性永生化淋巴细胞系，发现2336T>C突变细胞线粒体DNA拷贝数比野生型细胞增加了约50％，但16S