端粒通路基因遗传变异与前列腺癌易感性及预后的关联研究

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1、万方数据端粒通路基因遗传变异与前列腺癌易意性及预后的关联研究肿瘤医院外科学博士研究生顾成元导师叶定伟教授导师组成员魏庆义教授朱耀博士戴波副教授万方数据目录一．中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1二．英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5三．正文前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8月U吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．6第—部分端粒酶活性调控通路基因遗传变异与前列腺癌易感性及预后的关联研究研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯17材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．28；口木⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··‘u讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一41参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．44第二部分端粒长度维持通路基因遗传变异与前列腺癌易感性及预后的关联研究和功能论证研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．49材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯50结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯58；口木⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··JV讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯75参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯77第三部分脂联素(ADIPOQ)基因遗传变异与前列腺癌易感性的关联研究研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．80材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯81仕．elm果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．85木⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··uJ讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．94参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．97四．综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯100五．附录附录一主要缩略词中英文对照⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．ii0附录二论文发表及会议交流⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯Iii六．致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．113万方数据复旦大

5、学博士学位论文端粒通路基因遗传变异与前列腺癌易感性及预后的关联研究中文摘要前列腺癌严重威胁着男性的生命健康。2011年美国新发前列腺癌240890例，占所有肿瘤的25％。2010年全美有32050名男性死于前列腺癌，高居男性死亡原因第2位。2008年全世界范围内约有900000例新发前列腺癌。我国前列腺癌的发病率在近年来呈现持续快速增长趋势，以近10年的年均增加比例推算，2015年中国男性前列腺癌发病率将达到17．35／10万，位居中国男性泌尿生殖系统肿瘤发病率之首。尽管发病率持续高企并且分布范围广泛，但前列腺癌形态学和生物学行为具有显著的异质性，对此合理

6、的推断是前列腺癌生物学行为的多样性在很大程度上是潜在遗传异质性的反映。前列腺癌的发生机制至今尚未完全阐明，目前认为前列腺癌的发生、发展是基因与基因，基因与环境因素共同调控的复杂过程，属于多基因复杂疾病。人群中广泛存在的多态性遗传背景，赋予了个体不同的前列腺癌易感特性和疾病转归。因此，深入研究前列腺癌发生及预后相关的遗传背景因素，有助于我们从分子水平寻找前列腺癌发病的相关病因、探索其发病机制以及敏感、特异的预后指标。另一方面，环境危险因素的暴露在前列腺癌的发病过程中也具有重要作用，将环境暴露因素和基因遗传背景综合分析，是当前研究前列腺癌发生的合理模式。端粒对

7、于维护基因组完整性不可或缺，相关基因的编码产物在抑制细胞无限增殖方面发挥着重要作用，迄今为止的研究已证实端粒功能障碍贯穿前列腺癌的发生和发展的整个过程。我们有理由推测，影响端粒长度和端粒酶活性的基因功能性遗传变异均有可能促成或抑制前列腺癌的形成及进展，但目前端粒通路基因遗传变异在前列腺癌生物学机制中的作用仍不得而知，其中的易感基因、区域和功能机制尚待确认。有鉴于此，我们将根据结合文献报道和数据库，采取以通路为基础的研究策略，从端粒通路相关基因遗传变异与前列腺癌易感性及预后的关联性出发，全面分析相关基因多态性在前列腺癌发生和发展过程的角色，探索基因和基因、遗

8、传背景和环境因素之间的交互作用对前列腺癌发生及进展的影响，并尝试从