热休克蛋白27、70基因遗传变异与DNA损伤、肺癌易感性和预后的关联性研究

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1、华中科技大学博士学位论文热休克蛋白27、70基因遗传变异与DNA损伤、肺癌易感性和预后的关联性研究姓名：郭欢申请学位级别：博士专业：劳动卫生与环境卫生学指导教师：邬堂春2010-05华中科技大学博士学位论文热休克蛋白27、70基因遗传变异与DNA损伤、肺癌易感性和预后的关联性研究学位申请人：郭欢导师：邬堂春教授摘要肺癌是目前全世界最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年增长的趋势，由肺癌导致的死亡是全部恶性肿瘤的首位。肺癌的发生是多因素参与的多阶段过程，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。DNA损伤是肺癌发生的重要早期分子生物学事件，焦化作业过程中

2、产生的焦炉逸散物(cokeovenemission,COE)中含有大量多环芳烃类化合物(polycyclicaromatichydrocarbons,PAHs)，可引起机体DNA损伤，是导致职业性焦炉工肺癌高发的重要原因。大量职业流行病学研究表明，即使是具有相似的外环境PAHs暴露水平的焦炉工人，DNA损伤程度存在明显差异，此外，只有少部分接触者最终发生肺癌，且发病的潜伏期长短不一，这提示个体的遗传背景决定了个体在接触环境PAHs暴露后的早期遗传毒性和肺癌易感性的差异。大多数肺癌患者在发病时已处于晚期，5年生存率仅约15%。肺癌患者的TNM分期

3、和治疗方式是影响其预后的最主要临床特征，研究表明，位于同一TNM分期的不同个体接受同一化疗方案或药物的疗效存在明显差异，提示个体的基本特征及遗传背景决定了个体对放化疗的敏感性及患者的预后。热休克蛋白(heatshockproteins，HSPs)细胞内重要的机体应激保护性蛋白质，在受到热、氧化应激、毒物或其他应激反应之后迅速大量表达。HSPs作为分子伴侣，可参与新生蛋白质的合成、折叠、装配和转运至特定的细胞结构发挥其生物学作用，还可帮助变性或受损蛋白质的复性或降解。Hsp27和Hsp70是研究最为广泛I华中科技大学博士学位论文的HSPs家族成员

4、，两者可能通过发挥下列作用参与肿瘤的发生、发展和预后：(1)保护细胞或生物免遭各种有害应激因素的损害，从而赋予细胞从各种应激中恢复的能力、提高细胞的存活率；(2)作为分子伴侣维持细胞内蛋白质的正确结构和生物学活性，防止变性蛋白的不可逆性聚集，维持细胞内环境稳态；(3)可通过与重要的凋亡相关蛋白质相互作用参与抑制内源性或外源性细胞凋亡通路；(4)可通过与DNA修复酶相互作用而参与DNA损伤的修复过程。肺癌发生和预后的个体差异性可能与关键致病基因的遗传变异有关，我们推测位于Hsp27和Hsp70基因功能区域的单核苷酸多态性(singlenucleo

5、tidepolymorphism，SNP)位点可能通过调节基因的表达量而影响其功能的发挥，进而影响个体的肺癌发病风险及肺癌患者的预后。本研究结合人群流行病学和体内外生物学研究，从“基因再测序→标签SNPs的选择→人群流行病学研究→基因型-表型研究→SNPs功能研究”等多个层面系统地探讨了影响Hsp27和Hsp70表达的功能性SNPs对焦炉作业人群DNA损伤、肺癌易感性和预后的影响，以期为探索职业人群的个体防护措施和寻找肺癌发病及预后的生物学标志物提供科学依据。本研究共分为五部分：第一部分HSPB1基因多态性与肺癌易感性、预后的关联性研究Hsp2

6、7是小分子量热休克蛋白家族中的重要成员，在机体受到体内外应激因素刺激后迅速大量表达。研究表明Hsp27具有抑制细胞内源性和外源性凋亡通路的作用，且可作为许多肿瘤（如胃癌、肝癌、前列腺癌等）的预后标志物。本部分首先通过对60例健康的中国汉族人群的HSPB1基因进行再测序，根据测序结果构建出该基因的单体域（Haploblock），选择出3个tagSNPs，分别为-1271G>C、-1230G>A和-870T>C位点。在武汉1152对肺癌病例对照人群中对上述3个tagSNPs进行基因分析，多元logistic回归分析发现，-1271GC和-1271C

7、C基因型与-1271GG基因型相II华中科技大学博士学位论文比能提高肺癌发病风险（校正后OR分别为1.26和1.27，P值分别为0.013和0.073），且随着-1271C等位基因个数的增加，肺癌发病风险逐渐提高（Ptrend=0.024）。其他2个tagSNPs位点与肺癌发病风险无明显差异（P>0.05）。我们继而在上海南京的500对肺癌病例对照人群中验证了-1271G>C多态性与肺癌发病风险的关系，多元logistic回归分析发现，在此人群中，-1271GC和-1271CC基因型与-1271GG基因型相比均能显著增加肺癌发病风险（校正后OR

8、分别为1.44和1.65，P值分别为0.011和0.017），且有明显的等位基因剂量效应关系（Ptrend=0.004）。我们进一步分析上述3个HSP