efemp1通过wntβ-catenin信号通路调控子宫内膜癌上皮间充质转化过程

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1、上海交通大学2011级博士研究生学位论文EFEMP1通过Wnt/β-catenin信号通路调控子宫内膜癌上皮间充质转化过程姓名：杨婷婷学号：0117309326学科专业：妇产科学指导教师：万小平教授研究方向：妇产科学（妇科肿瘤）培养单位：上海交通大学附属第一人民医院申请学位：博士学位答辩日期：2014年05月09日资助基金：国家自然基金面上项目（NO.81272885）国家自然基金面上项目（NO.81172476）国家自然基金面上项目（NO.81072139）教育部博士点专项基金（NO.2012007211090）-1-万方数据上海交通大学20

2、11级博士研究生学位论文EFEMP1suppressesepithelial-mesenchymaltransitionviaWnt/β-cateninsignalinginendometrialcarcinomaCandidate:YangTingtingStudentID:0117309326Subject:Obstetrics&GynecologySupervisor:Prof.XiaopingWanMajor:GynecologyOncologyApplyforgraduatelevel:DoctordegreeInstitution:

3、ShanghaiFistPeopleHospitalAfficatedtoShanghaiJiaoTongUniversityAssistantfunds:NationalNatureScienceFundsofChinaNumber:812728858107213981172476ResearchFundforthedoctoralProgramofHigherEducationofChinaNumber:20120073110090-2-万方数据上海交通大学2011级博士研究生学位论文-3-万方数据上海交通大学2011级博士研究生学位论文-

4、4-万方数据上海交通大学2011级博士研究生学位论文EFEMP1通过Wnt/β-catenin信号通路调控子宫内膜癌上皮间充质转化过程摘要子宫内膜癌（内膜癌）是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤。传统的二分类法依据ERα表达情况将其分为I型（ERα表达阳性，雌激素依赖，分化好，对孕激素治疗有良好反应，预后较好）和II型（ERα表达阴性，非雌激素依赖，分化差，对孕激素治疗反应不良，预后较差）。然而，有高达20%的I型内膜癌复发，更有50%的II型内膜癌不复发。此外部分I型内膜癌对孕激素治疗无反应且预后较差，而少数II型内膜癌在孕激素治疗中却会出乎意料的

5、发生反应且预后也较好。基于两者在临床上存在相当程度的交叉重叠现象，其在内膜癌治疗及诊断预后中的价值受到限制。因而，加强内膜癌发生及进展的基础研究，对内膜癌复发及转移进行早期预测、诊断及预后评估等是内膜癌研究的前沿课题，对于提高内膜癌患者生存率具有重要科学意义。EFEMP1(Epidermalgrowthfactor-containingfibulin-likeextracellularmatrixprotein1)属于Fibulin家族的细胞外糖蛋白，其发挥致癌基因或抑癌基因作用根据肿瘤微环境而不同。其中在女性恶性肿瘤中，研究结果也存在差异。宫

6、颈癌中证实通过促微血管形成导致肿瘤侵袭转移能力增强。而在另一雌激素依赖性肿瘤乳腺癌的研究中，EFEMP1在肿瘤组织中表达下调，发挥抑癌基因的作用。然而内膜癌中EFEMP1的作用尚未明确。本课题拟从四个方面进行研究：（1）检测内膜癌细胞及组织样本中EFEMP1的表达，并分析其与病理参数的关系；（2）探讨EFEMP1启动子区CpG岛甲基化与内膜癌中EFEMP1表达下调的关系；（3）通过上调及下调EFEMP1表达，体内外检测其对内膜癌细胞增殖、侵袭及迁移能力的影响；（4）进一步探讨内膜癌中EFEMP1基因在上皮间充质转化过程中的作用及潜在机制。-5-

7、万方数据上海交通大学2011级博士研究生学位论文第一部分EFEMP1在子宫内膜癌组织及细胞系中的表达目的：检测内膜癌细胞株及组织标本中EFEMP1的表达水平，分析与临床病理参数的关系。方法：利用荧光定量PCR及Westernblot方法检测内膜癌细胞株Iskhikawa，RL95-2，AN3CA，KLE，SPEC-2，HEC-1B中EFEMP1mRNA及蛋白水平的表达；免疫组织化学的方法检测人正常子宫内膜，不典型增生内膜及内膜癌中EFEMP1表达，并通过免疫组织化学半定量评分分析EFEMP1表达水平及与临床病理参数的关系。结果：（1）细胞系中表

8、达：与原代培养的正常子宫内膜细胞相比，Iskhikawa,RL95-2,AN3CA,KLE,SPEC2,HEC-1B细胞中EFEMP1mRNA表达量分